Reactivo de organolitio

Compuestos químicos que contienen enlaces C-Li

En química organometálica , los reactivos de organolitio son compuestos químicos que contienen enlaces carbono - litio (C-Li) . Estos reactivos son importantes en la síntesis orgánica , y se utilizan frecuentemente para transferir el grupo orgánico o el átomo de litio a los sustratos en pasos sintéticos, mediante adición nucleofílica o simple desprotonación . ^[1] Los reactivos de organolitio se utilizan en la industria como iniciador de la polimerización aniónica , lo que conduce a la producción de diversos elastómeros . También se han aplicado en síntesis asimétrica en la industria farmacéutica. ^[2] Debido a la gran diferencia de electronegatividad entre el átomo de carbono y el átomo de litio, el enlace C-Li es altamente iónico . Debido a la naturaleza polar del enlace C-Li, los reactivos de organolitio son buenos nucleófilos y bases fuertes. Para la síntesis orgánica de laboratorio, muchos reactivos de organolitio están disponibles comercialmente en forma de solución. Estos reactivos son altamente reactivos y, en ocasiones, pirofóricos .

Frascos de vidrio que contienen butillitio.

Un agregado de sec -butillitio en el que cada uno de los cuatro grupos sec -butilo está asociado con una cara del tetraedro formado por cuatro átomos de litio.

Historia y desarrollo

Los estudios sobre reactivos de organolitio comenzaron en la década de 1930 y fueron iniciados por Karl Ziegler , Georg Wittig y Henry Gilman . En comparación con los reactivos de Grignard (magnesio) , los reactivos de organolitio a menudo pueden realizar las mismas reacciones con mayores velocidades y mayores rendimientos, como en el caso de la metalación . ^[3] Desde entonces, los reactivos de organolitio han superado a los reactivos de Grignard en el uso común. ^[4]

Estructura

Aunque las especies simples de alquillitio a menudo se representan como monómero RLi, existen como agregados ( oligómeros ) o polímeros. ^[5] El grado de agregación depende del sustituyente orgánico y de la presencia de otros ligandos. ^{[6] [7]} Estas estructuras se han dilucidado mediante una variedad de métodos, en particular espectroscopia de RMN ^{de 6} Li, ⁷ Li y ¹³ C y análisis de difracción de rayos X. ^[1] La química computacional respalda estas asignaciones. ^[5]

Naturaleza del enlace carbono-litio

Densidad de electrones deslocalizados en reactivos de alilitio.

Las electronegatividades relativas del carbono y el litio sugieren que el enlace C-Li será altamente polar. ^{[8] [9] [10]} Sin embargo, ciertos compuestos de organolitio poseen propiedades como la solubilidad en disolventes no polares que complican la cuestión. ^[8] Si bien la mayoría de los datos sugieren que el enlace C-Li es esencialmente iónico, ha habido debate sobre cuánto carácter covalente existe en él. ^{[9] [10]} Una estimación sitúa el porcentaje de carácter iónico de los compuestos de alquillitio entre 80 y 88%. ^[11]

En los compuestos de alil litio, el catión litio se coordina con la cara del enlace de carbono π en forma η ³ en lugar de un centro carbaniónico localizado, por lo que los alil litio suelen estar menos agregados que los alquil litio. ^{[6] [12]} En los complejos de arillitio, el catión litio se coordina con un único centro carbanión a través de un enlace tipo Li-C σ. ^{[6] [13]}

Estructuras en estado sólido de tetrámeros de metillitio, hexámeros de n- butillitio y escalera polimérica de fenillitio

Estructura de estado sólido

Núcleos metálicos de tetraedro y octaedro formados por agregación del triángulo Li3 - complejo de coordenadas carbanión ^[5]

Al igual que otras especies que constan de subunidades polares, las especies de organolitio se agregan. ^{[7] [14]} La formación de agregados está influenciada por interacciones electrostáticas , la coordinación entre el litio y las moléculas de disolvente circundantes o aditivos polares, y los efectos estéricos. ^[7]

Un componente básico para la construcción de estructuras más complejas es un centro carbaniónico que interactúa con un triángulo Li ₃ en forma η ³ -. ^[5] En reactivos de alquillitio simples, estos triángulos se agregan para formar estructuras de tetraedro u octaedro. Por ejemplo, metillitio , etillitio y terc -butillitio existen en el tetrámero [RLi] ₄ . El metillitio existe como tetrámeros en un grupo de tipo cubano en estado sólido, con cuatro centros de litio que forman un tetraedro. Cada metanuro del tetrámero del metillitio puede tener una interacción agóstica con cationes de litio en tetrámeros adyacentes. ^{[5] [7]} El etillitio y el terc -butillitio, por otro lado, no presentan esta interacción y, por tanto, son solubles en disolventes de hidrocarburos no polares. Otra clase de alquillitio adopta estructuras hexaméricas, como n -butillitio , isopropillitio y ciclohexanillitio. ^[5]

Dímero LDA con THF coordinado con cationes Li

Las amidas de litio habituales, como por ejemplo la bis(trimetilsilil)amida de litio y la diisopropilamida de litio , también están sujetas a agregación. ^[15] Las amidas de litio adoptan estructuras de tipo escalera polimérica en disolventes no coordinantes en estado sólido y generalmente existen como dímeros en disolventes etéreos. En presencia de ligandos fuertemente donadores, se forman centros de litio tri o tetraméricos. ^[16] Por ejemplo, la LDA existe principalmente como dímeros en THF. ^[15] Collum y sus compañeros de trabajo han estudiado exhaustivamente las estructuras de las amidas de litio comunes, como la diisopropilamida de litio (LDA) y la hexametildisilazida de litio (LiHMDS), utilizando espectroscopía de RMN . ^[17] Otra clase importante de reactivos son los sililitios, ampliamente utilizados en la síntesis de complejos organometálicos y dendrímeros de polisilano . ^{[7] [18]} En estado sólido, a diferencia de los reactivos de alquillitio, la mayoría de los sililitios tienden a formar estructuras monoméricas coordinadas con moléculas de disolvente como el THF, y sólo unos pocos sililitios se han caracterizado como agregados superiores. ^[7] Esta diferencia puede surgir del método de preparación de los sililitios, el impedimento estérico causado por los voluminosos sustituyentes alquilo en el silicio y la naturaleza menos polarizada de los enlaces Si-Li. La adición de ligandos fuertemente donadores, como TMEDA y (-)- esparteína , puede desplazar las moléculas de disolvente coordinadoras en los sililitios. ^[7]

Estructura de la solución

Es posible que los reactivos de organolitio adopten estructuras en solución que difieran del estado sólido. ^{[6] [19]} La espectroscopia de RMN se ha convertido en una poderosa herramienta para el estudio de agregados de organolitio en solución. Para las especies de alquillitio, el acoplamiento C-Li J a menudo se puede utilizar para determinar la cantidad de litio que interactúa con un centro carbanión y si estas interacciones son estáticas o dinámicas. ^[6] Las señales de RMN separadas también pueden diferenciar la presencia de múltiples agregados de una unidad monomérica común. ^[20]

Los compuestos de organolitio se unen a bases de Lewis como el tetrahidrofurano (THF), el éter dietílico (Et ₂ O), la tetrametiletilendiamina (TMEDA) o la hexametilfosforamida (HMPA). ^[5] El metillitio es un caso especial: su estructura tetramérica no se ve afectada por el éter o incluso por el HMPA. ^[7] Por otro lado, el THF desagrega el butil litio hexámero: el tetrámero es la especie principal, y el ΔG para la interconversión entre tetrámero y dímero es de alrededor de 11 kcal/mol. ^[21] TMEDA también puede quelar los cationes de litio en n -butillitio y formar dímeros solvatados como [(TMEDA) LiBu-n)] ₂ . ^{[5] [6]} Se ha demostrado que el fenillitio existe como un tetrámero distorsionado en el solvato de éter cristalizado y como una mezcla de dímero y tetrámero en una solución de éter. ^[6]

Estructura y reactividad

A medida que las estructuras de los reactivos de organolitio cambian según su entorno químico, también lo hacen su reactividad y selectividad. ^{[7] [22]} Una pregunta que rodea la relación estructura-reactividad es si existe una correlación entre el grado de agregación y la reactividad de los reactivos de organolitio. Originalmente se propuso que los agregados inferiores, como los monómeros, fueran más reactivos en los alquillitios. ^[23] Sin embargo, también se han descubierto vías de reacción en las que los dímeros u otros oligómeros son las especies reactivas, ^[24] y para las amidas de litio como la LDA, las reacciones basadas en dímeros son comunes. ^[25] Una serie de estudios de cinética de soluciones de reacciones mediadas por LDA sugieren que los agregados más bajos de enolatos no necesariamente conducen a una mayor reactividad. ^[17]

Además, algunas bases de Lewis aumentan la reactividad de los compuestos organolitíicos. ^{[26] [27]} Sin embargo, no siempre está claro si estos aditivos funcionan como ligandos quelantes fuertes y cómo el aumento observado en la reactividad se relaciona con los cambios estructurales en los agregados causados ​​por estos aditivos. ^{[26] [27]} Por ejemplo, TMEDA aumenta las tasas y eficiencias en muchas reacciones que involucran reactivos de organolitio. ^[7] Respecto a los reactivos de alquillitio, TMEDA funciona como un ligando donante, reduce el grado de agregación, ^[5] y aumenta la nucleofilicidad de estas especies. ^[28] Sin embargo, TMEDA no siempre funciona como ligando donante del catión litio, especialmente en presencia de centros aniónicos de oxígeno y nitrógeno. Por ejemplo, interactúa sólo débilmente con LDA y LiHMDS incluso en disolventes de hidrocarburos sin ligandos donantes competidores. ^[29] En la litiación de imina, mientras que el THF actúa como un fuerte ligando donante de LiHMDS, el TMEDA, que se coordina débilmente, se disocia fácilmente de LiHMDS, lo que lleva a la formación de dímeros de LiHMDS, que son las especies más reactivas. Por tanto, en el caso de LiHMDS, TMEDA no aumenta la reactividad al reducir el estado de agregación. ^[30] Además, a diferencia de los compuestos simples de alquillitio, TMEDA no desagrega el litioacetofenolato en una solución de THF. ^{[6] [31]} La adición de HMPA a amidas de litio como LiHMDS y LDA a menudo da como resultado una mezcla de agregados de dímero/monómero en THF. Sin embargo, la proporción de especies de dímero/monómero no cambia con el aumento de la concentración de HMPA, por lo que el aumento observado en la reactividad no es el resultado de la desagregación. Aún se está investigando el mecanismo por el cual estos aditivos aumentan la reactividad. ^[22]

Reactividad y aplicaciones

El enlace C-Li en los reactivos de organolitio está altamente polarizado. Como resultado, el carbono atrae la mayor parte de la densidad electrónica del enlace y se asemeja a un carbanión. Por tanto, los reactivos de organolitio son fuertemente básicos y nucleofílicos. Algunas de las aplicaciones más comunes de los reactivos de organolitio en síntesis incluyen su uso como nucleófilos, bases fuertes para la desprotonación, iniciadores para la polimerización y material de partida para la preparación de otros compuestos organometálicos.

Como nucleófilo

Reacciones de carbolitiación

Como nucleófilos, los reactivos de organolitio se someten a reacciones de carbolitiación, mediante las cuales el enlace carbono-litio se suma a través de un doble o triple enlace carbono - carbono, formando nuevas especies de organolitio. ^[32] Esta reacción es la reacción más utilizada de compuestos de organolitio. La carbolitiación es clave en los procesos de polimerización aniónica y el n -butillitio se utiliza como catalizador para iniciar la polimerización de estireno , butadieno o isopreno o mezclas de los mismos. ^{[33] [34]}

Polimerización aniónica de estireno iniciada por sec -butillitio.

Otra aplicación que aprovecha esta reactividad es la formación de compuestos carbocíclicos y heterocíclicos mediante carbolitiación intramolecular . ^[32] Como forma de ciclación aniónica, las reacciones de carbolitiación intramolecular ofrecen varias ventajas sobre la ciclación radical . En primer lugar, es posible que las especies de organolitio cíclico producto reaccionen con electrófilos, mientras que a menudo es difícil atrapar un radical intermedio de la estructura correspondiente. En segundo lugar, las ciclizaciones aniónicas son a menudo más regio y estereoespecíficas que las ciclizaciones radicales, particularmente en el caso de 5-hexenil litio. La carbolitiación intramolecular permite la adición de alquil- vinil-litio a triples enlaces y dobles enlaces monoalquil-sustituidos. Los arillitios también pueden sufrir adición si se forma un anillo de 5 miembros. Las limitaciones de la carbolitiación intramolecular incluyen la dificultad de formar anillos de 3 o 4 miembros, ya que las especies de organolitio cíclico intermedio a menudo tienden a sufrir aberturas de anillo. ^[32] A continuación se muestra un ejemplo de reacción de carbolitiación intramolecular. Las especies de litio derivadas del intercambio litio-halógeno se ciclaron para formar vinil litio mediante el cierre del anillo 5-exo-trig. La especie de vinilitio reacciona además con electrófilos y produce compuestos de ciclopentilideno funcionalizados. ^[35]

Un ejemplo de reacción de carbolitiación intramolecular estereoselectiva.

Adición a compuestos carbonílicos.

Los reactivos de organolitio nucleofílico pueden agregarse a dobles enlaces carbonilo electrófilos para formar enlaces carbono - carbono. Pueden reaccionar con aldehídos y cetonas para producir alcoholes . La adición se realiza principalmente mediante adición polar, en la que las especies de organolitio nucleofílico atacan desde la dirección ecuatorial y producen el alcohol axial. ^[36] La adición de sales de litio como LiClO ₄ puede mejorar la estereoselectividad de la reacción. ^[37]

LiClO4 aumenta la selectividad de t BuLi

Cuando la cetona está estéricamente impedida, el uso de reactivos de Grignard a menudo conduce a la reducción del grupo carbonilo en lugar de su adición. ^[36] Sin embargo, es menos probable que los reactivos de alquillitio reduzcan la cetona y pueden usarse para sintetizar alcoholes sustituidos. ^[38] A continuación se muestra un ejemplo de adición de etilitio a adamantona para producir alcohol terciario. ^[39]

Li agregar a adamantone

Los reactivos de organolitio también son mejores que los reactivos de Grignard en su capacidad para reaccionar con ácidos carboxílicos para formar cetonas. ^[36] Esta reacción se puede optimizar controlando cuidadosamente la cantidad de reactivo de organolitio añadido o usando cloruro de trimetilsililo para apagar el exceso de reactivo de litio. ^[40] Una forma más común de sintetizar cetonas es mediante la adición de reactivos de organolitio a las amidas de Weinreb ( N -metoxi- N -metilamidas). Esta reacción proporciona cetonas cuando los reactivos de organolitio se usan en exceso, debido a la quelación del ion litio entre el oxígeno N -metoxi y el oxígeno carbonilo, que forma un intermedio tetraédrico que colapsa con el tratamiento ácido. ^[41]

Li agregar a weinreb

Los reactivos de organolitio también reaccionan con el dióxido de carbono para formar, después del procesamiento, ácidos carboxílicos . ^[42]

En el caso de sustratos de enona , donde son posibles dos sitios de adición nucleofílica (adición de 1,2 al carbono carbonilo o adición de conjugado 1,4 al carbono β), la mayoría de las especies de organolitio altamente reactivas favorecen la adición de 1,2; sin embargo, Hay varias formas de impulsar que los reactivos de organolitio se sometan a una adición conjugada. Primero, dado que es probable que el aducto 1,4 sea la especie termodinámicamente más favorable, la adición de conjugados se puede lograr mediante el equilibrio (isomerización de los dos productos), especialmente cuando el nucleófilo de litio es débil y la adición de 1,2 es reversible. En segundo lugar, la adición de ligandos donantes a la reacción forma especies de litio estabilizadas con heteroátomos que favorecen la adición del conjugado 1,4. En un ejemplo, la adición de un nivel bajo de HMPA al disolvente favorece la adición de 1,4. En ausencia de un ligando donante, el catión de litio está estrechamente coordinado con el átomo de oxígeno; sin embargo, cuando el catión de litio se solvata con HMPA, la coordinación entre el oxígeno del carbonilo y el ión litio se debilita. Este método generalmente no se puede utilizar para afectar la regioselectividad de los reactivos de alquil y aril litio. ^{[43] [44]}

Suma 1,4vs1,2

Los reactivos de organolitio también pueden realizar una adición nucleofílica enantioselectiva al carbonilo y sus derivados, a menudo en presencia de ligandos quirales. Esta reactividad se aplica ampliamente en la síntesis industrial de compuestos farmacéuticos. Un ejemplo es la síntesis de Merck y Dupont de Efavirenz , un potente inhibidor de la transcriptasa inversa del VIH . Se añade acetiluro de litio a una cetona proquiral para producir un producto de alcohol quiral. La estructura del intermedio de reacción activo se determinó mediante estudios de espectroscopía de RMN en estado de solución y cristalografía de rayos X en estado sólido como un tetrámero cúbico 2:2. ^[45]

Síntesis de Merck de Efavirenz

Reacciones tipo S _{N 2}

Los reactivos de organolitio pueden servir como nucleófilos y realizar reacciones de tipo S _N 2 con haluros de alquilo o alílicos. ^[46] Aunque se consideran más reactivos que los reactivos de Grignard en la alquilación, su uso aún es limitado debido a reacciones secundarias competitivas, como reacciones de radicales o intercambio metal - halógeno. La mayoría de los reactivos de organolitio utilizados en las alquilaciones son más estabilizados, menos básicos y menos agregados, como los reactivos de aril o alilitio estabilizados con heteroátomos. ^[6] Se ha demostrado que el HMPA aumenta la velocidad de reacción y el rendimiento del producto, y la reactividad de los reactivos de arillitio a menudo se mejora mediante la adición de alcóxidos de potasio. ^[36] Los reactivos de organolitio también pueden llevar a cabo ataques nucleofílicos con epóxidos para formar alcoholes.

Inversión SN2 con bencillitio

como base

Los reactivos de organolitio proporcionan una amplia gama de basicidad . El terc -butillitio , con tres grupos alquilo débilmente donadores de electrones, es la base más fuerte disponible comercialmente ( pKa = 53). Como resultado, los protones ácidos de −OH, −NH y −SH a menudo están protegidos en presencia de reactivos de organolitio. Algunas bases de litio comúnmente utilizadas son especies de alquillitio como n -butillitio y dialquilamidas de litio (LiNR ₂ ). Los reactivos con grupos R voluminosos, como la diisopropilamida de litio (LDA) y la bis(trimetilsilil)amida de litio (LiHMDS), a menudo tienen obstáculos estéricos para la adición nucleofílica y, por lo tanto, son más selectivos hacia la desprotonación. Las dialquilamidas de litio (LiNR ₂ ) se utilizan ampliamente en la formación de enolatos y reacciones aldólicas . ^[47] La ​​reactividad y selectividad de estas bases también están influenciadas por disolventes y otros contraiones.

metalación

La metalación con reactivos de organolitio, también conocida como litiación o intercambio de litio-hidrógeno, se logra cuando un reactivo de organolitio, más comúnmente un alquillitio, extrae un protón y forma una nueva especie de organolitio.

Los reactivos de metalación comunes son los butillitios. El terc -butillitio y el sec -butillitio son generalmente más reactivos y tienen mejor selectividad que el n -butillitio, aunque también son más caros y difíciles de manipular. ^[47] La ​​metalación es una forma común de preparar reactivos de organolitio versátiles. La posición de la metalación está controlada principalmente por la acidez del enlace CH. La litiación a menudo ocurre en una posición α con respecto a los grupos aceptores de electrones, ya que son buenos para estabilizar la densidad electrónica del anión. Los grupos directores de compuestos aromáticos y heterociclos proporcionan sitios regioselectivos de metalación; La ortometalación dirigida es una clase importante de reacciones de metalación. Las sulfonas metaladas, los grupos acilo y las amidas α-metaladas son intermediarios importantes en la síntesis química. La metalación de éter alílico con alquillitio o LDA forma un anión α con respecto al oxígeno y puede proceder a la transposición de 2,3-Wittig . La adición de ligandos donantes como TMEDA y HMPA puede aumentar la tasa de metalación y ampliar el alcance del sustrato. ^[48] ​​Se puede acceder a los reactivos de organolitio quirales mediante metalación asimétrica. ^[49]

Ortometalación dirigida

La orto metalación dirigida es una herramienta importante en la síntesis de compuestos aromáticos sustituidos regioespecíficos. Este enfoque de litiación y posterior extinción de las especies intermedias de litio con electrófilo es a menudo mejor que la sustitución aromática electrofílica debido a su alta regioselectividad. Esta reacción se produce mediante la desprotonación mediante reactivos de organolitio en las posiciones α del grupo de metalación directa (DMG) del anillo aromático. El DMG es a menudo un grupo funcional que contiene un heteroátomo que es básico de Lewis y puede coordinarse con el catión de litio ácido de Lewis. Esto genera un efecto de proximidad inducido por complejos, que dirige la desprotonación en la posición α para formar una especie de arillitio que puede reaccionar aún más con los electrófilos. Algunos de los DMG más eficaces son las amidas, los carbamatos , las sulfonas y las sulfonamidas . Son fuertes grupos aceptores de electrones que aumentan la acidez de los protones alfa en el anillo aromático. En presencia de dos DMG, la metalación a menudo ocurre en posición orto con respecto al grupo director más fuerte, aunque también se observan productos mixtos. Varios heterociclos que contienen protones ácidos también pueden sufrir ortometalación. Sin embargo, para los heterociclos pobres en electrones, generalmente se usan bases de amida de litio como LDA, ya que se ha observado que el alquillitio realiza una adición a los heterociclos pobres en electrones en lugar de una desprotonación. En ciertos complejos de metal de transición-areno, como el ferroceno , el metal de transición atrae la densidad de electrones del areno, lo que hace que los protones aromáticos sean más ácidos y estén listos para la ortometalación. ^[50]

Superbases

La adición de alcóxido de potasio al alquillitio aumenta en gran medida la basicidad de las especies de organolitio. ^[51] La "superbase" más común se puede formar añadiendo KOtBu a butillitio, a menudo abreviado como reactivos "LiCKOR". Estas "superbases" son reactivos altamente reactivos y, a menudo, estereoselectivos. En el siguiente ejemplo, la base LiCKOR genera una especie de crotilboronato estereoespecífica mediante metalación y posterior intercambio de litio-metaloide. ^[52]

Superbase

metalación asimétrica

Las especies de organolitio enantioenriquecidas se pueden obtener mediante metalación asimétrica de sustratos proquirales. La inducción asimétrica requiere la presencia de un ligando quiral como la (-)- esparteína . ^[49] La proporción enantiomérica de las especies quirales de litio a menudo está influenciada por las diferencias en las tasas de desprotonación. En el siguiente ejemplo, el tratamiento de N -Boc- N -bencilamina con n -butillitio en presencia de (-)-esparteína proporciona un enantiómero del producto con un alto exceso enantiomérico . La transmetalación con cloruro de trimetilestaño produce el enantiómero opuesto. ^[53]

Síntesis asimétrica con nBuLi y (-)-esparteína.

formación de enolato

Los enolatos de litio se forman mediante la desprotonación de un enlace C-H α al grupo carbonilo por una especie de organolitio. Los enolatos de litio se utilizan ampliamente como nucleófilos en reacciones de formación de enlaces carbono - carbono, como la condensación y alquilación aldólica . También son un intermediario importante en la formación de silil enol éter .

Muestra de reacción aldólica con enolato de litio.

La formación de enolato de litio se puede generalizar como una reacción ácido - base, en la que el protón α relativamente ácido del grupo carbonilo (pK = 20-28 en DMSO) reacciona con la base de organolitio. Generalmente se utilizan bases fuertes no nucleofílicas, especialmente amidas de litio como LDA, LiHMDS y LiTMP. THF y DMSO son disolventes comunes en las reacciones de enolato de litio. ^[54]

La estereoquímica y el mecanismo de formación de enolatos han ganado mucho interés en la comunidad química. Muchos factores influyen en el resultado de la estereoquímica del enolato, como los efectos estéricos, el disolvente, los aditivos polares y los tipos de bases de organolitio. Entre los muchos modelos utilizados para explicar y predecir la selectividad en la estereoquímica de los enolatos de litio se encuentra el modelo de Irlanda. ^[55]

En esta suposición, un LDA monomérico reacciona con el sustrato carbonilo y forma un estado de transición cíclico tipo Zimmerman-Traxler. El enolato (E) se ve favorecido debido a una interacción desfavorable entre sin-pentano en el estado de transición del enolato (Z). ^[54]

Modelo de Irlanda para la estereoselectividad del enolato de litio. En este ejemplo, se prefiere el enolato (E).

La adición de aditivos polares como HMPA o DMPU favorece la formación de enolatos (Z). El modelo de Irlanda sostiene que estos ligandos donantes se coordinan con los cationes de litio, como resultado, la interacción entre el oxígeno del carbonilo y el litio se reduce y el estado de transición no está tan estrechamente unido como una silla de seis miembros. El porcentaje de enolatos (Z) también aumenta cuando se utilizan bases de litio con cadenas laterales más voluminosas (como LiHMDS). ^[54] Sin embargo, el mecanismo por el cual estos aditivos revierten la estereoselectividad todavía se está debatiendo.

Ha habido algunos desafíos al modelo de Irlanda, ya que representa la especie de litio como un monómero en el estado de transición. En realidad, a menudo se observa una variedad de agregados de litio en soluciones de enolatos de litio y, dependiendo del sustrato específico, el solvente y las condiciones de reacción, puede ser difícil determinar qué agregado es la especie reactiva real en solución. ^[54]

Intercambio litio-halógeno

El intercambio litio-halógeno implica el intercambio de heteroátomos entre un organohaluro y especies de organolitio.

El intercambio litio-halógeno es muy útil para preparar nuevos reactivos de organolitio. La aplicación del intercambio litio-halógeno se ilustra con la ciclación de Parham. ^[56]

Ciclización de Parham en MitoSpin

Transmetalación

Los reactivos de organolitio se utilizan a menudo para preparar otros compuestos organometálicos mediante transmetalación. Los compuestos de organocobre, organoestaño , organosilicio, organoboro, organofosforo, organocerio y organoazufre se preparan frecuentemente haciendo reaccionar reactivos de organolitio con electrófilos apropiados.

Los tipos comunes de transmetalación incluyen el intercambio Li/Sn, Li/Hg y Li/Te, que son rápidos a baja temperatura. ^[47] La ​​ventaja del intercambio Li/Sn es que los precursores de tri-alquilestanano experimentan pocas reacciones secundarias, ya que los subproductos n-Bu ₃ Sn resultantes no reaccionan con los reactivos de alquillitio. ^[47] En el siguiente ejemplo, el vinilestannano, obtenido por hidroestannilación de un alquino terminal, forma vinil litio mediante transmetalación con n-BuLi. ^[57]

Intercambio Li Sn

El organolitio también se puede utilizar para preparar compuestos de organozinc mediante transmetalación con sales de zinc. ^[58]

Reactivos de organozinc de alquillitio.

Los diorganocupratos de litio se pueden formar haciendo reaccionar especies de alquil litio con haluro de cobre (I). Los organocupratos resultantes son generalmente menos reactivos frente a aldehídos y cetonas que los reactivos de organolitio o los reactivos de Grignard. ^[59]

adición de 1,4 cuprato

Preparación

La mayoría de los reactivos de alquillitio simples y las amidas de litio comunes están disponibles comercialmente en una variedad de solventes y concentraciones. Los reactivos de organolitio también se pueden preparar en el laboratorio. A continuación se muestran algunos métodos comunes para preparar reactivos de organolitio.

Reacción con litio metálico.

La reducción de haluro de alquilo con litio metálico puede proporcionar reactivos de organolitio de alquilo y aril simples. ^[36]

La preparación industrial de reactivos de organolitio se logra mediante este método tratando el cloruro de alquilo con litio metálico que contiene entre 0,5 y 2 % de sodio . La conversión es altamente exotérmica . El sodio inicia la vía radical y aumenta la velocidad. ^[60] La reducción se produce a través de una vía radical. A continuación se muestra un ejemplo de la preparación de un reactivo de litio funcionalizado mediante reducción con litio metálico. ^[61] A veces, el litio metálico en forma de polvos finos se utiliza en la reacción con ciertos catalizadores como la naftaleno o el 4,4'-di-t-butilbifenilo (DTBB). Otro sustrato que se puede reducir con litio metálico para generar reactivos de alquillitio son los sulfuros. La reducción de sulfuros es útil en la formación de reactivos de organolitio funcionalizados como alfa-litio éteres, sulfuros y silanos. ^[62]

Reducción con Li metal

metalación

Un segundo método para preparar reactivos de organolitio es la metalación (intercambio de hidrógeno y litio). La acidez relativa de los átomos de hidrógeno controla la posición de la litiación.

Este es el método más común para preparar reactivos de alquinil litio, porque el hidrógeno terminal unido al carbono sp es muy ácido y se desprotona fácilmente. ^[36] Para los compuestos aromáticos, la posición de litiación también está determinada por el efecto director de los grupos sustituyentes. ^[63] Algunos de los grupos sustituyentes directores más eficaces son alcoxi, amido, sulfóxido y sulfonilo. La metalación a menudo ocurre en la posición orto a estos sustituyentes. En los compuestos heteroaromáticos, la metalación suele ocurrir en la posición orto con respecto al heteroátomo. ^{[36] [63]}

Intercambio litio-halógeno

Ver intercambio litio-halógeno (en Reactividad y aplicaciones)

Un tercer método para preparar reactivos de organolitio es mediante el intercambio de halógeno-litio.

El terc- butillitio o el n- butillitio son los reactivos más utilizados para generar nuevas especies de organolitio mediante el intercambio de halógeno-litio. El intercambio litio-halógeno se utiliza principalmente para convertir yoduros y bromuros de arilo y alquenilo con carbonos sp2 en los correspondientes compuestos de organolitio. La reacción es extremadamente rápida y, a menudo, se produce entre -60 y -120 °C. ^[48]

Transmetalación

El cuarto método para preparar reactivos de organolitio es mediante transmetalación. Este método se puede utilizar para preparar vinilitio.

Reacción de Shapiro

En la reacción de Shapiro , dos equivalentes de una base de alquillitio fuerte reaccionan con compuestos de p-tosilhidrazona para producir vinilitio o, al apagarlo, el producto de olefina.

Manejo

Los compuestos de organolitio son especies altamente reactivas y requieren técnicas de manipulación especializadas. A menudo son corrosivos, inflamables y, a veces, pirofóricos (ignición espontánea cuando se exponen al aire o la humedad). ^[64] Los reactivos de alquillitio también pueden sufrir descomposición térmica para formar las correspondientes especies de alquilo e hidruro de litio. ^[65] Los reactivos de organolitio normalmente se almacenan por debajo de 10 °C. Las reacciones se llevan a cabo utilizando técnicas sin aire . ^[64] La concentración de reactivos de alquillitio a menudo se determina mediante titulación . ^{[66] [67] [68]}

Los reactivos de organolitio reaccionan, a menudo lentamente, con éteres, que sin embargo se utilizan a menudo como disolventes. ^[69]

Ver también

• Alquinilación
• Carbón
• reactivo de grignard
• Concepto HSAB
• Isótopos de litio
• Litio
• organometálico

Otras lecturas

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Referencias

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