La tropomiosina es una proteína de doble helicoidal alfa- helicoidal que se encuentra en muchas células animales y fúngicas . En los animales, es un componente importante del sistema muscular que trabaja junto con la troponina para regular la contracción muscular. Está presente en los tejidos musculares lisos y estriados, que se pueden encontrar en varios órganos y sistemas corporales, incluidos el corazón, los vasos sanguíneos, el sistema respiratorio y el sistema digestivo. En los hongos, la tropomiosina se encuentra en las paredes celulares y ayuda a mantener la integridad estructural de las células.
La tropomiosina también se encuentra en otros eucariotas , pero no en las plantas. En general, la tropomiosina es una proteína importante que desempeña un papel vital en el funcionamiento adecuado de muchos organismos diferentes.
Todos los organismos contienen orgánulos que proporcionan integridad física a sus células. Este tipo de orgánulos se conocen colectivamente como citoesqueleto, y uno de los sistemas más antiguos se basa en polímeros filamentosos de la proteína actina . Un polímero de una segunda proteína, la tropomiosina, es parte integral de la mayoría de los filamentos de actina en los animales.
Las tropomiosinas son una gran familia de componentes integrales de los filamentos de actina que desempeñan un papel fundamental en la regulación de la función de los filamentos de actina tanto en células musculares como no musculares. Estas proteínas consisten en heterodímeros u homodímeros en forma de varilla que se encuentran a lo largo del surco helicoidal α de la mayoría de los filamentos de actina. La interacción se produce a lo largo del filamento de actina, con los dímeros alineándose de cabeza a cola.
Las tropomiosinas a menudo se clasifican en dos grupos: isoformas de tropomiosina muscular e isoformas de tropomiosina no muscular. Las isoformas de tropomiosina muscular participan en la regulación de las interacciones entre actina y miosina en el sarcómero muscular y desempeñan un papel fundamental en la contracción muscular regulada . Las isoformas de tropomiosina no muscular funcionan tanto en células musculares como no musculares, y están involucradas en una variedad de vías celulares que controlan y regulan el citoesqueleto de la célula y otras funciones celulares clave.
El sistema de filamentos de actina que participa en la regulación de estas vías celulares es más complejo que los sistemas de filamentos de actina que regulan la contracción muscular. El sistema contráctil se basa en 4 isoformas de filamentos de actina y 5 isoformas de tropomiosina, [1] mientras que el sistema de filamentos de actina del citoesqueleto utiliza dos isoformas de filamentos de actina y más de 40 isoformas de tropomiosina. [1] [2]
En contraste directo con la regla de "un gen , un polipéptido ", ahora se sabe a partir de una combinación de secuenciación genómica , como el Proyecto del Genoma Humano y los datos EST de proteínas expresadas, que muchos eucariotas producen una variedad de proteínas a partir de un solo gen. . Esto juega un papel crucial en la funcionalidad de los eucariotas superiores, ya que los humanos expresan más de cinco veces más proteínas diferentes (isoformas) que genes a través de empalme alternativo . Desde un punto de vista mecanicista, es mucho más fácil para un organismo expandir una familia de genes/proteínas actual (creando isoformas de proteínas) que crear un gen completamente nuevo. Desde un punto de vista evolutivo, las tropomiosinas en eucariotas superiores se destacan por retener los 4 genes potenciales producidos por el evento de duplicación genómica dual que tuvo lugar en la evolución eucariota temprana. [3]
Dentro de los mamíferos, cuatro genes son responsables de generar más de 40 isoformas diferentes de tropomiosina. En términos de estructura, los genes son muy similares, lo que sugiere que surgieron mediante la duplicación genética de un gen ancestral. En los seres humanos, estos genes ya no están vinculados y están muy dispersos. En los seres humanos, los genes α1, β, α3 y α4 se conocen formalmente como TPM1 , TPM2 , TPM3 y TPM4 y están ubicados en 15q22, [4] 9p13, [5] 1q22 [6] y 19p13. [7] respectivamente. Una nomenclatura alternativa nombra los cuatro genes (α,β,γ,δ). [2]
Las isoformas se definen como productos genéticos altamente relacionados que realizan, en esencia, funciones biológicas similares, existiendo variaciones entre las isoformas en términos de actividad biológica, propiedades reguladoras, expresión temporal y espacial y/o ubicación intercelular. Las isoformas se producen mediante dos mecanismos distintos: la duplicación de genes y el empalme alternativo. El primer mecanismo es un proceso mediante el cual se generan múltiples copias de un gen mediante entrecruzamiento desigual, duplicación en tándem o translocación. El empalme alternativo es un mecanismo en el que los exones se retienen en el ARNm o se eliminan en diferentes combinaciones para crear una variedad diversa de ARNm a partir de un único pre-ARNm.
Se genera una amplia gama de isoformas de tropomiosina mediante el uso de una combinación de diferentes genes y empalme alternativo. [8] En los mamíferos, independientemente del gen, la transcripción se inicia al inicio del exón 1a o del exón 1b. Dependiendo del promotor y del exón inicial utilizado, las isoformas de tropomiosina se pueden clasificar como de alto peso molecular (HMW, 284 aminoácidos) o de bajo peso molecular (LMW, 248). [1] [9] Las isoformas HMW expresan el exón 1a y 2a o 2b, mientras que las isoformas LMW expresan el exón 1b. [9] Hasta la fecha, todas las tropomiosinas conocidas contienen los exones 3-9. Puede producirse un empalme alternativo en el exón 6, con la elección mutuamente excluyente del exón 6a o 6b. [10] En el extremo c, la transcripción se empalma nuevamente en el exón 9, con la opción de elegir entre el exón 9a, 9b, 9c o 9d. [10]
En términos de estructura, los genes son muy similares, lo que sugiere que surgieron mediante la duplicación genética de un gen ancestral. Los genes más relacionados son los genes α y γ, que utilizan dos promotores y se diferencian sólo por la presencia del exón 2a único en el gen α. [11] [12] Aunque se han revelado diferencias sustanciales entre exones alternativos del mismo gen mediante la comparación de secuencias (1a y 1b, 6a y 6b, y los exones 9), la mayoría de los exones están, sin embargo, altamente conservados entre los diferentes genes. [1] [8] [13] [14] Por ejemplo, los exones 1a y 1b del gen α varían considerablemente en secuencia; sin embargo, la secuencia del exón 1a de los genes α, β, γ y δ está altamente conservada.
Debido a la naturaleza conservadora de los genes, se cree que evolucionaron a partir de un gen ancestral común, dando lugar a más de 40 isoformas funcionalmente distintas. La expresión de estas isoformas está altamente regulada y es variable a lo largo del desarrollo. La diversidad de expresión de tropomiosina, tanto en el espacio como en el tiempo, proporciona el potencial no sólo de regular la función de los filamentos de actina sino también de crear poblaciones especializadas de filamentos de actina. [3]
Numerosos informes detallan que las isoformas de tropomiosina se clasifican en diferentes ubicaciones intracelulares, a menudo asociándose con poblaciones de filamentos de actina que participan en procesos específicos. [15] [16] [17] [18] La visualización directa de la segregación espacial de isoformas fue observada inicialmente por Burgoyne y Norman y poco después por Lin y sus compañeros de trabajo. [18] [19] [20] Observaron que isoformas específicas estaban asociadas con estructuras celulares distintas. [18] Utilizando anticuerpos específicos, pudieron identificar la presencia de las isoformas HMW y LMW del gen γ en las fibras de estrés; sin embargo, solo se detectaron isoformas de LMW en las membranas rizadas . [18]
Estos estudios se han ampliado a varios tipos de células con resultados similares. Amplios estudios en células neuronales, [21] fibroblastos , [16] [17] [22] músculo esquelético [23] [24] y células de osteoclastos han resaltado aún más la compleja asociación que tienen las isoformas de tropomiosina con las estructuras celulares. Estos estudios han llevado a la conclusión de que la regulación de la clasificación de isoformas es extremadamente compleja y está altamente regulada.
La clasificación de las isoformas de tropomiosina en ubicaciones intracelulares discretas está regulada por el desarrollo. Los estudios iniciales informaron que la clasificación de las isoformas cambió a lo largo del desarrollo, donde la tropomiosina 4 se localizó inicialmente en el cono de crecimiento de las neuronas en crecimiento, pero en las neuronas maduras se reubicó en el compartimento somatodendrítico. [25] Estas observaciones han sido respaldadas por estudios sobre diferentes isoformas de tropomiosina, que muestran cómo las poblaciones de tropomiosina se reubicaron durante la maduración de las neuronas. Esta evidencia respalda la idea de que las isoformas de tropomiosina están sujetas a regulación temporal.
Estudios adicionales han identificado el papel que desempeña el ciclo celular en la clasificación de isoformas. Un estudio que examinó una variedad de productos HMW de los genes α y β y comparó la localización con productos LMW del gen γ encontró que los productos HMW y LMW se segregan mutuamente exclusivamente durante la fase G1 temprana del ciclo celular. [17]
Si bien los estudios sugieren que la clasificación de la tropomiosina puede verse influenciada por la clasificación de los ARNm, [21] no existe una correlación absoluta entre el ARNm y la ubicación de las proteínas. En las neuronas, se descubrió que el ARNm de tropomiosina 5NM1 se dirige al polo de la neurona elaborando un axón antes de la diferenciación morfológica. [26] La clasificación del ARNm de tropomiosina 5NM1/2 en esta ubicación se correlacionó con la expresión de la proteína tropomiosina 5NM1/2. Por el contrario, el ARNm que codifica la proteína tropomiosina Br2 fue excluido del polo de la neurona. [26]
El vínculo entre la clasificación del ARNm y la ubicación de las proteínas se ha probado en modelos de ratones transgénicos. Los modelos se crearon de modo que las regiones codificantes de Tropomiosina 5NM1/2 y Tropomiosina 3 se expresaran bajo el control del promotor de β-actina con la región 3' no traducida de β-actina que carecía de información de orientación. [27] El estudio encontró que la tropomiosina 3, una isoforma que normalmente no se expresa en las células neuronales, estaba ampliamente distribuida por toda la neurona, mientras que se encontró que la expresión exógena de la isoforma neuronal tropomiosina 5NM1/2 se clasificaba en el cono de crecimiento de las neuronas como lo hace la tropomiosina endógena 5NM1/2. Como estos dos transgenes difieren sólo en la región codificante de tropomiosina y, sin embargo, están localizados en dos áreas distintas, los hallazgos sugieren que, además de la clasificación del ARNm, las propias proteínas contienen información de clasificación.
Los estudios sugieren que la clasificación de isoformas de tropomiosina también puede verse influenciada por la composición de isoformas de actina de los microfilamentos. [27] En los mioblastos, la sobreexpresión de γ-actina resultó en la regulación negativa de β-actina y la eliminación de tropomiosina 2 pero no de tropomiosina 5 de las fibras de estrés. [28] Más tarde se descubrió que, cuando las células se exponían a la citocalasina D, una sustancia química que produce la desorganización de los filamentos de actina, se alteraba la clasificación de isoformas de tropomiosina. Tras el lavado de la citocalasina D, se restableció la clasificación de isoformas de tropomiosina. [29] Esto sugiere una fuerte relación entre el proceso de clasificación de isoformas de tropomiosina y la incorporación de isoformas de tropomiosina en conjuntos organizados de filamentos de actina. No hay evidencia de transporte activo de isoformas de tropomiosina a lugares específicos. Más bien, parece que la clasificación es el resultado del ensamblaje local de isoformas preferidas en un sitio intracelular específico. Los mecanismos que subyacen a la clasificación de isoformas de tropomiosina parecen ser inherentemente flexibles y de naturaleza dinámica.
Muchos estudios han llevado a comprender que las tropomiosinas desempeñan funciones esenciales y son necesarias en una amplia gama de especies, desde levaduras, gusanos y moscas hasta mamíferos complejos.
El papel esencial de las tropomiosinas fue descubierto en el laboratorio de Bretscher, donde los investigadores comprobaron que, al eliminar el gen TPM1 de las levaduras en ciernes, se reducían las tasas de crecimiento, desaparecía la presencia de cables de actina, se observaban defectos en el transporte vesicular y el apareamiento de la levadura. era pobre. [30] Cuando se eliminó un segundo gen de levadura, TPM2, no se registraron cambios observables en el fenotipo; sin embargo, cuando se elimina en combinación con TPM1, resulta letal. Esto sugiere que los genes TPM1 y -2 tienen funciones superpuestas; sin embargo, TPM2 no puede compensar completamente la pérdida de TPM1, lo que indica que algunas funciones de TPM1 son únicas. Se han observado resultados similares en moscas, gusanos, anfibios y mamíferos, lo que confirma resultados anteriores y sugiere que la tropomiosina está implicada en una amplia gama de funciones celulares. Sin embargo, los tres genes TMP1, 2 y 4 coexpresados no pueden compensar la eliminación del gen TPM3 en células madre embrionarias y embriones de ratón previos a la implantación.
Los resultados de los experimentos de eliminación de genes pueden ser ambiguos y deben examinarse cuidadosamente. En estudios en los que la deleción de un gen conduce a la letalidad, al principio puede parecer que el producto genético tenía un papel verdaderamente único. Sin embargo, la letalidad también puede ser el resultado de la incapacidad de la célula comprometida para expresar otras isoformas para rescatar el fenotipo porque la isoforma requerida no se expresa naturalmente en la célula.
El sistema de microfilamentos de actina es el sistema citoesquelético fundamental implicado en el desarrollo y mantenimiento de la morfología celular. La capacidad de este sistema para responder fácilmente a señales celulares y someterse a una reorganización estructural ha llevado a la creencia de que este sistema regula cambios estructurales específicos dentro de diferentes regiones celulares.
En los seres humanos, sólo hay seis isoformas de actina, y estas isoformas son responsables de una serie de estructuras celulares únicas y complejas y de interacciones celulares clave. Se cree que la función y la forma del citoesqueleto de actina están controladas en gran medida por las proteínas de unión a actina (ABP) que están asociadas con el polímero de actina. Las ABP son un grupo de proteínas que se unen a la actina. Aunque la tropomiosina a veces se incluye como un PAA, no es un PAA verdadero. El dímero de tropomiosina tiene muy baja afinidad por un filamento de actina y no forma contactos de van der waals con la actina. Es sólo la formación de un polímero de tropomiosina enrollado alrededor del filamento de actina lo que proporciona estabilidad a la interacción tropomiosina-filamento de actina.
Muchos estudios sugieren que la unión de isoformas de tropomiosina a un filamento de actina puede influir en la unión de otras ABP, que juntas alteran la estructura y transmiten propiedades específicas y, en última instancia, funciones específicas a un filamento de actina. Esto se demuestra en las células neuroepiteliales, donde el aumento de la expresión de tropomiosina 5NM1 aumenta el reclutamiento de miosina IIB, una proteína motora de miosina en el área del cono de crecimiento. [31] Sin embargo, la sobreexpresión de tropomiosina Br3 tuvo el efecto contrario, disminuyendo la actividad de miosina en la misma región.
En un estudio pionero realizado por Bernstein y Bamburg, se observó que la proteína de unión a actina factor de despolimerización de actina (ADF)/ cofilina , un factor que promueve la despolimerización del filamento de actina, competía con la tropomiosina por la unión al filamento de actina. [32] La expresión de tropomiosina 5NM1 en células neuronales eliminó ADF/cofilina de la región del cono de crecimiento, lo que llevó a filamentos de actina más estables. [31] Sin embargo, se observó que el aumento de la expresión de tropomiosina Br3 reclutaba ADF/cofilina en filamentos de actina unidos a la isoforma de tropomiosina Br3 dentro del lamellipodio, lo que llevó al desmontaje de los filamentos de actina. [31] Este fenómeno, mediante el cual una isoforma de tropomiosina específica dirige interacciones específicas entre las proteínas de unión a actina y el filamento de actina, se ha observado en una variedad de sistemas modelo con una variedad de proteínas de unión diferentes (revisado en Gunning et al., 2008 [ 10] ). Estas interacciones, bajo la influencia de las isoformas de tropomiosina, permiten que los filamentos de actina participen en una amplia gama de funciones celulares.
El músculo esquelético está compuesto de células grandes y multinucleadas ( fibras musculares ). Cada fibra muscular está repleta de conjuntos longitudinales de miofibrillas . Las miofibrillas están compuestas por estructuras proteicas repetidas o sarcómeros , la unidad funcional básica del músculo esquelético. El sarcómero es un conjunto de proteínas altamente estructurado, que consta de filamentos gruesos y delgados interdigitados, donde los filamentos delgados están unidos a una estructura proteica, la línea Z. La interacción dinámica entre los filamentos gruesos y finos da como resultado la contracción muscular.
La miosina pertenece a una familia de proteínas motoras y las isoformas musculares de esta familia comprenden el filamento grueso. El filamento delgado está formado por isoformas de actina del músculo esquelético. Cada proteína de miosina "rema" a lo largo del delgado filamento de actina, uniéndose repetidamente a los sitios de unión de miosina a lo largo del filamento de actina, trinqueteándose y soltándose. En efecto, el filamento grueso se mueve o se desliza a lo largo del filamento delgado, dando como resultado la contracción muscular . Este proceso se conoce como modelo de filamento deslizante .
La unión de las cabezas de miosina a la actina muscular es un proceso altamente regulado. El filamento delgado está formado por actina, tropomiosina y troponina. La contracción del músculo esquelético es provocada por impulsos nerviosos que a su vez estimulan la liberación de Ca 2+ . La liberación de Ca 2+ desde el retículo sarcoplásmico provoca un aumento en la concentración de Ca 2+ en el citosol. Luego, los iones de calcio se unen a la troponina, que está asociada con la tropomiosina. La unión provoca cambios en la forma de la troponina y posteriormente hace que la isoforma de tropomiosina cambie su posición en el filamento de actina. Este cambio de posición expone los sitios de unión de miosina en el filamento de actina, lo que permite que las cabezas de miosina del filamento grueso se unan al filamento delgado.
Los estudios estructurales y bioquímicos sugieren que la posición de la tropomiosina y la troponina en el filamento delgado regula las interacciones entre las cabezas de miosina del filamento grueso y los sitios de unión de la actina del filamento delgado. La difracción de rayos X y la microscopía crioelectrónica sugieren que la tropomiosina bloquea estéricamente el acceso de la miosina al filamento de actina.
Aunque este modelo está bien establecido, no está claro si el movimiento de la tropomiosina hace que la cabeza de miosina se una directamente al filamento de actina. Como tal, ha surgido un modelo alternativo, mediante el cual el movimiento de la tropomiosina en el filamento funciona como un interruptor alostérico que se modula activando la unión de miosina pero que no funciona únicamente regulando la unión de miosina.
El músculo liso es un tipo de músculo no estriado y, a diferencia del músculo estriado, la contracción del músculo liso no está bajo control consciente. El músculo liso puede contraerse de forma espontánea o rítmica y ser inducido por diversos agentes fisicoquímicos (hormonas, fármacos, neurotransmisores). El músculo liso se encuentra dentro de las paredes de varios órganos y conductos del cuerpo, como el esófago, el estómago, los intestinos, los bronquios, la uretra, la vejiga y los vasos sanguíneos.
Aunque los músculos lisos no forman conjuntos regulares de filamentos gruesos y delgados como los sarcómeros de los músculos estriados, la contracción aún se debe al mismo mecanismo de filamentos deslizantes controlado por puentes cruzados de miosina que interactúan con los filamentos de actina. El fino filamento del músculo liso está formado por actina, tropomiosina, caldesmon y calmodulina . Dentro de este tipo de músculo, el caldesmon y la calmodulina controlan la transición mediada por tropomiosina entre estados de actividad activada y desactivada. Caldesmon se une a actina, tropomiosina, calmodulina y miosina, de las cuales sus interacciones con actina son las más importantes. La unión de caldesmon está fuertemente influenciada por la tropomiosina. Caldesmon es un inhibidor de la actimiosina ATPasa y de la motilidad, y tanto la unión de actina como la inhibición de caldesmon aumentan considerablemente en presencia de tropomiosina.
La contracción del músculo liso se inicia con la liberación de Ca 2+ . Ca 2+ se une a la calmodulina y la activa, que luego se une al caldesmon. Esta unión hace que la proteína caldesmon se desacople del filamento de actina, exponiendo los sitios de unión de miosina en el filamento de actina. Las cabezas motoras de miosina son fosforiladas por la quinasa de cadena ligera de miosina , lo que permite que la cabeza de miosina interactúe con el filamento de actina y provoque una contracción.
El citoesqueleto es una elaborada red de filamentos necesarios para el funcionamiento adecuado de una variedad de procesos celulares que incluyen la motilidad celular, la división celular, el tráfico intracelular y el mantenimiento de la forma celular. El citoesqueleto está compuesto por tres sistemas de filamentos distintos: microtúbulos, filamentos intermedios y microfilamentos (también conocidos como citoesqueleto de actina). Son las interacciones dinámicas entre estos filamentos las que proporcionan a las células estructuras y funciones únicas.
Se han desarrollado varios mecanismos reguladores, que emplean muchas proteínas de unión a actina, para controlar la dinámica del sistema de filamentos de actina. Se cree que las tropomiosinas desempeñan un papel fundamental en este sistema regulador, influyendo en las asociaciones que tiene el filamento de actina con otros ABP. Juntas, estas asociaciones confieren propiedades específicas al filamento, lo que permite que estas estructuras participen en una amplia gama de procesos celulares, pero también respondan rápidamente a los estímulos celulares.
Muchos estudios han demostrado que existen cambios específicos en el repertorio de tropomiosinas expresadas en células que están experimentando transformación celular. Estos resultados altamente reproducibles sugieren que, durante el proceso de transformación celular, un proceso por el cual una célula normal se vuelve maligna, hay una síntesis disminuida de isoformas de tropomiosina HMW. En los estudios iniciales, la transformación de la línea celular de fibroblastos de embriones de rata REF-52 y de células normales de riñón de rata condujo a una disminución de la síntesis de tropomiosinas APM. [33] [34] [35] En ambos sistemas, la regulación negativa contribuyó a una disminución en los niveles de ARNm. Estos primeros resultados sugirieron que las tropomiosinas desempeñaban un papel fundamental a la hora de facilitar determinados procesos que se producían durante la transformación celular, como la reorganización de los filamentos de actina y los cambios en la forma de las células. Estos estudios se han reproducido en otros laboratorios y en otras líneas celulares, con resultados similares (revisado en Gunning et al., 2008 [10] ).
Además, los estudios han destacado un vínculo entre la expresión de isoformas de tropomiosina y la adquisición de propiedades metastásicas. Un estudio comparó la expresión de isoformas entre una línea celular de carcinoma de pulmón de Lewis poco metastásico y altamente metastásico. [36] [37] El estudio encontró que a medida que las células se vuelven más metastásicas, hay una marcada disminución en la expresión de la proteína HMW tropomiosina 2 y los niveles de ARNm.
Estos resultados han sido confirmados en tumores primarios y modelos humanos. Los estudios en cáncer de colon y vejiga encontraron una mayor expresión de la tropomiosina LMW Tropomyosin 5NM1 . [38] [39] La expresión elevada de esta isoforma también se ha observado en fibroblastos de rata transformados, y se cree que esta isoforma es necesaria para la motilidad del melanoma altamente metastásico. [40] Además, la expresión elevada de tropomiosina 4 se ha relacionado con metástasis en los ganglios linfáticos en el cáncer de mama.
Todos estos estudios sugieren que los cambios en la expresión y el complemento de las isoformas de tropomiosina son parte integral del cáncer y su progresión. El consenso es que, en general, las células cancerosas se vuelven más dependientes de las tropomiosinas de BPM a medida que las tropomiosinas de BPM desaparecen con el aumento de la malignidad. [10] Este descubrimiento ha llevado al desarrollo de nuevos compuestos antitropomiosina como posibles agentes anticancerígenos.
Las tropomiosinas han sido implicadas en la colitis ulcerosa , una enfermedad autoinmune , una enfermedad del colon que se caracteriza por úlceras o llagas abiertas. El vínculo entre esta enfermedad y la tropomiosina se reconoció por primera vez en un estudio que encontró que el suero sanguíneo extraído del 95% de los pacientes con colitis ulcerosa contenía anticuerpos que reaccionaban positivamente a la tropomiosina. [41] Estudios adicionales han confirmado estos resultados, pero también identifican la tropomiosina 5 y la tropomiosina 1 como las tropomiosinas primarias involucradas en la patogénesis de la colitis ulcerosa. [42] [43] La tropomiosina 5 se ha relacionado con el desarrollo de reservoritis en la bolsa ileal después de una cirugía por colitis ulcerosa. El elevado número de células productoras de IgG en la mucosa colónica de pacientes con colitis ulcerosa está en gran medida comprometido con la producción de IgG contra epítopos relacionados con la tropomiosina 5. Por tanto, la tropomiosina 5 es capaz de inducir una respuesta significativa de las células T. [44] Un análisis fisicoquímico de motivos estructurales comunes presentes en 109 autoantígenos humanos reveló que las tropomiosinas tienen el mayor número de dichos motivos y, por lo tanto, una propensión muy alta a actuar como autoantígenos. [45]
Además del papel que desempeñan las tropomiosinas en la colitis ulcerosa, también se han informado anticuerpos contra tropomiosina en la fiebre reumática aguda [46] y en el trastorno inflamatorio del síndrome de Behcet . [47] En ambos casos, no está claro si estos anticuerpos desempeñan un papel directo en la patogénesis de estas condiciones humanas o reflejan la alta antigenicidad de las tropomiosinas liberadas de las células comprometidas.
La miopatía nemalínica es una enfermedad muscular que se caracteriza por la presencia de cuerpos de bastones densos en electrones en las fibras del músculo esquelético. Estos cuerpos de varillas densos en electrones están compuestos principalmente de α-actinina y actina. El trastorno a menudo se clasifica clínicamente en varios grupos, incluidos leve (típico), intermedio, grave y de inicio en la edad adulta; sin embargo, estas distinciones son algo ambiguas, ya que las categorías frecuentemente se superponen. Se han detectado mutaciones causales en la α-actinina, la tropomiosina, la nebulina y la troponina esqueléticas. En los seres humanos, se han identificado mutaciones en los genes de la γ-tropomiosina y de la β-tropomiosina. No se han identificado mutaciones en el gen de la α-tropomiosina en esta afección en humanos.
La tropomiosina es la principal proteína responsable de las alergias a los mariscos , incluidas las de crustáceos y moluscos . [48] [49] [50] [51]
La tropomiosina también provoca algunos casos de alergia a las cucarachas . [52]
Dada la amplia gama de procesos en los que se ha informado que está involucrada esta proteína, existe un gran interés en las isoformas de tropomiosina dentro de la comunidad científica.
Una forma de estudiar en detalle isoformas específicas de esta proteína es mediante el uso de anticuerpos. Estos anticuerpos específicos pueden usarse en experimentos de transferencia de proteínas y aplicarse a células o secciones de tejido y observarse bajo un microscopio. Esto permite a los investigadores no sólo determinar el nivel o la concentración de una isoforma o un grupo de isoformas, sino también identificar la ubicación celular de una isoforma particular y las asociaciones con otras estructuras celulares o proteínas.
En la actualidad, existen muchos anticuerpos disponibles comercialmente; sin embargo, muchos de estos anticuerpos se venden con información mínima sobre el antígeno utilizado para generar el anticuerpo y, por lo tanto, la especificidad de isoforma; como tal, algunos grupos de investigación desarrollan sus propios anticuerpos. Antes de poder utilizar estos anticuerpos, deben caracterizarse exhaustivamente, un proceso mediante el cual se examina la especificidad del anticuerpo para garantizar que no produzca reacciones cruzadas con otras tropomiosinas u otras proteínas.