El término α-neurotoxina fue acuñado por CC Chang , quien designó a la bungarotoxina postsináptica con el prefijo α- porque resultó ser la más lenta de las bungarotoxinas en la electroforesis en zona de almidón. [3] El prefijo "α-" posteriormente pasó a connotar cualquier toxina con acción postsináptica. A los miembros de este grupo a veces se los denomina "curaremiméticos" debido a la similitud de sus efectos con el alcaloide vegetal curare . [4] [5]
A medida que se fueron caracterizando más venenos de serpiente, se descubrió que muchos contenían proteínas homólogas antagonistas del nAChR, que pasaron a conocerse colectivamente como α-neurotoxinas del veneno de serpiente. [5]
Estructura general
Todas las α-neurotoxinas comparten la estructura terciaria de toxina de tres dedos , que consiste en un pequeño núcleo globular que contiene cuatro enlaces disulfuro , tres bucles o "dedos" y una cola C-terminal. [4]
La clase se puede dividir en dos grupos que se distinguen por la longitud; las neurotoxinas de cadena corta tienen 60-62 residuos y solo los cuatro enlaces disulfuro centrales característicos del pliegue, mientras que las neurotoxinas de cadena larga tienen 66 o más residuos, que a menudo incluyen un extremo C más largo y un enlace disulfuro adicional en el segundo bucle "dedo". [4] [6] Estas clases tienen una homología de secuencia significativa y comparten la misma estructura tridimensional, pero tienen diferentes especificidades y cinéticas de asociación/disociación con el receptor. [7] La movilidad localizada en las puntas de los dedos I y II es esencial para la unión. [8] En consecuencia, la mutación de estos residuos produce grandes efectos en la unión. [9] [6] También se cree que el enlace disulfuro adicional en el segundo bucle de las formas de cadena larga influye en la especificidad de unión. [4] Aunque tanto las neurotoxinas de cadena corta como las de cadena larga se unen al mismo sitio en sus receptores objetivo, las neurotoxinas de cadena corta no bloquean de forma potente los AChR neuronales homooligoméricos α7, [10] mientras que las neurotoxinas de cadena larga sí lo hacen. [4] La α-bungarotoxina y la α-cobratoxina son ambas de tipo largo. [6]
Las α-neurotoxinas se unen de forma antagónica, de forma estrecha y no covalente, a los nAChR de los músculos esqueléticos, bloqueando así la acción de la ACh en la membrana postsináptica, inhibiendo el flujo de iones y provocando parálisis. Los nAChR contienen dos sitios de unión para las neurotoxinas del veneno de serpiente. Algunos estudios computacionales del mecanismo de inhibición utilizando dinámicas de modo normal [11] sugieren que un movimiento de torsión causado por la unión de la ACh puede ser responsable de la apertura de los poros, y que este movimiento es inhibido por la unión de la toxina. [11] [12]
Evolución
Aunque los dominios proteicos de tres dedos están muy extendidos, las toxinas de tres dedos aparecen solo en serpientes y están particularmente enriquecidas en elápidos . [13] Hay evidencia de que las alfa-neurotoxinas han evolucionado rápidamente y están sujetas a una selección positiva , [14] posiblemente debido a una carrera armamentista evolutiva con especies presa. [15]
Los nAchR de serpiente tienen características de secuencia específicas que los hacen malos socios de unión para las alfa-neurotoxinas. [16] [17] Algunos linajes de mamíferos también muestran mutaciones que confieren resistencia a las alfa-neurotoxinas; se cree que dicha resistencia ha evolucionado de manera convergente al menos cuatro veces en mamíferos, lo que refleja dos mecanismos bioquímicos diferentes de adaptación. [18] La introducción de sitios de glicosilación en el receptor, lo que resulta en un impedimento estérico en el sitio de unión de la neurotoxina, es un mecanismo de resistencia bien caracterizado que se encuentra en las mangostas , mientras que los linajes del tejón de miel , el cerdo doméstico y el erizo reemplazan los aminoácidos aromáticos con residuos cargados; al menos en algunos linajes, estas adaptaciones moleculares probablemente reflejan la depredación de serpientes venenosas . [18] [16]
Referencias
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