Gen codificador de proteínas en la especie Homo sapiens
La aldosterona sintasa , también llamada esteroide 18-hidroxilasa , corticosterona 18-monooxigenasa o P450C18 , es una enzima esteroide hidroxilasa del citocromo P450 que participa en la biosíntesis del mineralocorticoide aldosterona y otros esteroides. La enzima cataliza hidroxilaciones secuenciales del grupo metilo angular esteroide en C18 después de la 11β-hidroxilación inicial (la enzima tiene actividad esteroide 18-hidroxilasa así como actividad esteroide 11 beta-hidroxilasa). Está codificada por el gen CYP11B2 en humanos.
La aldosterona sintasa está codificada en el cromosoma 8q 22 [5] por el gen CYP11B2 . [5] El gen contiene 9 exones y abarca aproximadamente 7000 pares de bases de ADN. [5] CYP11B2 está estrechamente relacionado con CYP11B1 . Los dos genes muestran un 93% de homología entre sí y ambos están codificados en el mismo cromosoma. [8] La investigación ha demostrado que los iones de calcio activan los factores de transcripción en CYP11B2 a través de interacciones bien definidas en la región flanqueante 5' de CYP11B2 . [5]
La aldosterona sintasa es un miembro de la superfamilia de enzimas del citocromo P450. [9] Las proteínas del citocromo P450 son monooxigenasas que catalizan muchas reacciones involucradas en el metabolismo de fármacos y la síntesis de colesterol , esteroides y otros lípidos .
Función
La aldosterona sintasa es la enzima que tiene actividad de esteroide 18-hidroxilasa y esteroide 11 beta-hidroxilasa. La actividad de 18-hidroxilasa consiste en catalizar hidroxilaciones secuenciales del grupo metilo angular del esteroide en C18.
Mientras que la esteroide 11β-hidroxilasa (codificada por el gen CYP11B1 ) sólo cataliza la hidroxilación en la posición 11 beta (principalmente de 11-desoxicorticosterona y 11-desoxicortisol), la aldosterona sintasa (codificada por el gen CYP11B2 ) cataliza la síntesis de aldosterona a partir de desoxicorticosterona, un proceso que requiere sucesivamente la hidroxilación en las posiciones 11 beta y 18 y la oxidación en la posición 18. [10]
Se supone que la hormona adrenocorticotrópica desempeña un papel en la regulación de la aldosterona sintasa, probablemente a través de la estimulación de la síntesis de 11-desoxicorticosterona , que es el sustrato inicial de la acción enzimática de la aldosterona sintasa. [11]
Esquema del sistema renina-angiotensina que muestra la actividad de la aldosterona en el lado derecho
Metabolismo
Vía biosintética de la aldosterona a partir de la progesterona
En el metabolismo humano, la biosíntesis de la aldosterona depende en gran medida del metabolismo del colesterol . El colesterol se metaboliza en lo que se conoce como la vía temprana de la síntesis de aldosterona [12] y se hidroxila convirtiéndose en (20R,22R)-dihidroxicolesterol que luego se metaboliza como precursor directo de la pregnenolona . La pregnenolona puede seguir una de dos vías que involucran el metabolismo de la progesterona o la biosíntesis de testosterona y estradiol . La aldosterona se sintetiza siguiendo el metabolismo de la progesterona .
En el caso potencial en que la aldosterona sintasa no sea metabólicamente activa, el cuerpo acumula 11-desoxicorticosterona , lo que aumenta la retención de sal y conduce a un aumento de la hipertensión . [13]
Sustratos
La aldosterona sintasa muestra una actividad catalítica diferente durante el metabolismo de sus sustratos. [7] A continuación se muestran algunos de los sustratos, agrupados por la actividad catalítica de la enzima:
La falta de aldosterona sintasa metabólicamente activa conduce a la deficiencia de corticosterona metil oxidasa tipo I y II. La deficiencia se caracteriza clínicamente por pérdida de sal, falta de crecimiento y retraso del crecimiento. [20] Las proteínas inactivas son causadas por la herencia autosómica recesiva de genes CYP11B2 defectuosos en los que las mutaciones genéticas destruyen la actividad enzimática de la aldosterona sintasa. [20] La actividad deficiente de la aldosterona sintasa da como resultado una biosíntesis alterada de aldosterona, mientras que la corticosterona en la zona glomerular se produce en exceso tanto en la deficiencia de corticosterona metil oxidasa tipo I como II. Las deficiencias de corticosterona metil oxidasa comparten este efecto, sin embargo, el tipo I causa una deficiencia general de 18-hidroxicorticosterona, mientras que el tipo II la produce en exceso. [20]
Inhibición enzimática
La inhibición de la aldosterona sintasa se está investigando actualmente como un tratamiento médico para la hipertensión , la insuficiencia cardíaca y los trastornos renales . [21] La desactivación de la actividad enzimática reduce las concentraciones de aldosterona en plasma y tejidos, lo que disminuye los efectos dependientes e independientes del receptor de mineralocorticoides en los órganos diana vasculares cardíacos y renales. [21] Se ha demostrado que la inhibición reduce las concentraciones plasmáticas y urinarias de aldosterona en un 70-80%, una rápida corrección de la hipocalemia , una disminución moderada de la presión arterial y un aumento de la actividad de la renina plasmática en pacientes que siguen una dieta baja en sodio. [21] La investigación médica en curso se centra en la síntesis de inhibidores de la aldosterona sintasa de segunda generación para crear un inhibidor idealmente selectivo, ya que el actual LCl699, administrado por vía oral, ha demostrado no ser específico de la aldosterona sintasa. [21]
^ abc GRCh38: Lanzamiento de Ensembl 89: ENSG00000179142 – Ensembl , mayo de 2017
^ abc GRCm38: Lanzamiento de Ensembl 89: ENSMUSG00000075604 – Ensembl , mayo de 2017
^ "Referencia de PubMed humana:". Centro Nacional de Información Biotecnológica, Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU .
^ "Referencia de PubMed sobre ratón". Centro Nacional de Información Biotecnológica, Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU .
^ abcde Bassett MH, White PC, Rainey WE (marzo de 2004). "La regulación de la expresión de la aldosterona sintasa". Endocrinología molecular y celular . 217 (1–2): 67–74. doi :10.1016/j.mce.2003.10.011. PMID 15134803. S2CID 43133280.
^ Peter M, Dubuis JM, Sippell WG (1999). "Trastornos de la aldosterona sintasa y deficiencias de esteroide 11beta-hidroxilasa". Investigación hormonal . 51 (5): 211–22. doi :10.1159/000023374 (inactivo el 1 de noviembre de 2024). PMID 10559665. S2CID 24182379.{{cite journal}}: CS1 maint: DOI inactivo a partir de noviembre de 2024 ( enlace )
^ abcdef Strushkevich N, Gilep AA, Shen L, Arrowsmith CH, Edwards AM, Usanov SA, Park HW (febrero de 2013). "Información estructural sobre la especificidad del sustrato de la aldosterona sintasa y la inhibición dirigida". Endocrinología molecular . 27 (2): 315–24. doi :10.1210/me.2012-1287. PMC 5417327. PMID 23322723 .
^ Mornet E, Dupont J, Vitek A, White PC (diciembre de 1989). "Caracterización de dos genes que codifican la esteroide humana 11 beta-hidroxilasa (P-450(11) beta)". The Journal of Biological Chemistry . 264 (35): 20961–7. doi : 10.1016/S0021-9258(19)30030-4 . PMID 2592361.
^ "CYP11B2". Archivado desde el original el 17 de septiembre de 2013. Consultado el 17 de septiembre de 2013 .
^ Pascoe L, Curnow KM, Slutsker L, Rösler A, White PC (junio de 1992). "Mutaciones en el gen humano CYP11B2 (aldosterona sintasa) que causan deficiencia de corticosterona metiloxidasa II". Actas de la Academia Nacional de Ciencias de los Estados Unidos de América . 89 (11): 4996–5000. Bibcode :1992PNAS...89.4996P. doi : 10.1073/pnas.89.11.4996 . PMC 4921 . PMID 1594605.
^ Brown RD, Strott CA, Liddle GW (junio de 1972). "Sitio de estimulación de la biosíntesis de aldosterona por angiotensina y potasio". The Journal of Clinical Investigation . 51 (6): 1413–8. doi :10.1172/JCI106937. PMC 292278 . PMID 4336939.
^ Williams GH (enero de 2005). "Biosíntesis, regulación y mecanismo clásico de acción de la aldosterona". Heart Failure Reviews . 10 (1): 7–13. doi :10.1007/s10741-005-2343-3. PMID 15947886. S2CID 19588366.
^ "CYP11B1". Genetics Home Reference . Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU. Septiembre de 2013. Archivado desde el original el 23 de septiembre de 2020 . Consultado el 8 de septiembre de 2020 .
^ abcdefgh van Rooyen D, Gent R, Barnard L, Swart AC (abril de 2018). "El metabolismo in vitro de 11β-hidroxiprogesterona y 11-cetoprogesterona a 11-cetodihidrotestosterona en la vía de puerta trasera". La Revista de Bioquímica de Esteroides y Biología Molecular . 178 : 203–212. doi :10.1016/j.jsbmb.2017.12.014. PMID 29277707. S2CID 3700135.
^ Bassett MH, White PC, Rainey WE (marzo de 2004). "La regulación de la expresión de la aldosterona sintasa". Endocrinología molecular y celular . 217 (1–2): 67–74. doi :10.1016/j.mce.2003.10.011. PMID 15134803. S2CID 43133280.
^ Lenders JW, Williams TA, Reincke M, Gomez-Sanchez CE (enero de 2018). "DIAGNÓSTICO DE ENFERMEDADES ENDOCRINAS: 18-oxocortisol y 18-hidroxicortisol: ¿existe utilidad clínica de estos esteroides?". Revista Europea de Endocrinología . 178 (1): R1–R9. doi :10.1530/EJE-17-0563. PMC 5705277 . PMID 28904009.
^ Freel EM, Shakerdi LA, Friel EC, Wallace AM, Davies E, Fraser R, Connell JM (septiembre de 2004). "Estudios sobre el origen del 18-hidroxicortisol y el 18-oxocortisol circulantes en sujetos humanos normales". The Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism . 89 (9): 4628–33. doi :10.1210/jc.2004-0379. PMC 1283128 . PMID 15356073.
^ Lisboa BP, Gustafsson JA (junio de 1969). "Biosíntesis de 18-hidroxitestosterona en el hígado fetal humano". Revista Europea de Bioquímica . 9 (3): 402–5. doi : 10.1111/j.1432-1033.1969.tb00622.x . PMID 4307594.
^ Nakamura Y, Yamazaki Y, Tezuka Y, Satoh F, Sasano H (noviembre de 2016). "Expresión de CYP11B2 en el adenoma corticosuprarrenal productor de aldosterona: mecanismos reguladores y significación clínica". The Tohoku Journal of Experimental Medicine . 240 (3): 183–190. doi : 10.1620/tjem.240.183 . PMID 27853054.
^ abc Peter M, Fawaz L, Drop SL, Visser HK, Sippell WG (noviembre de 1997). "Defecto hereditario en la biosíntesis de aldosterona: deficiencia de aldosterona sintasa 1964-1997". The Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism . 82 (11): 3525–8. doi : 10.1210/jcem.82.11.4399 . PMID 9360501. S2CID 23874859.
^ abcd Azizi M, Amar L, Menard J (enero de 2013). "Inhibición de la aldosterona sintasa en humanos". Nefrología, diálisis, trasplante . 28 (1): 36–43. doi : 10.1093/ndt/gfs388 . PMID: 23045428.
Lectura adicional
Helmberg A (agosto de 1993). "Genes gemelos y enfermedades endocrinas: genes CYP21 y CYP11B". Acta Endocrinologica . 129 (2): 97–108. doi :10.1530/acta.0.1290097. PMID 8372604.
Slight SH, Joseph J, Ganjam VK, Weber KT (junio de 1999). "Mineralcorticoides extrasuprarrenales y tejido cardiovascular". Revista de cardiología molecular y celular . 31 (6): 1175–84. doi :10.1006/jmcc.1999.0963. PMID 10371693.
Stowasser M, Gunasekera TG, Gordon RD (diciembre de 2001). "Variedades familiares de aldosteronismo primario". Farmacología y fisiología clínica y experimental . 28 (12): 1087–90. doi :10.1046/j.1440-1681.2001.03574.x. PMID 11903322. S2CID 23091842.
Padmanabhan N, Padmanabhan S, Connell JM (diciembre de 2000). "Base genética de la enfermedad cardiovascular: el sistema renina-angiotensina-aldosterona como paradigma". Journal of the Renin-Angiotensin-Aldosterone System . 1 (4): 316–24. doi : 10.3317/jraas.2000.060 . PMID 11967817.
Lifton RP, Dluhy RG, Powers M, Rich GM, Gutkin M, Fallo F, et al. (septiembre de 1992). "Hipertensión hereditaria causada por duplicaciones de genes quiméricos y expresión ectópica de la aldosterona sintasa". Nature Genetics . 2 (1): 66–74. doi :10.1038/ng0992-66. hdl : 11577/133580 . PMID 1303253. S2CID 975796.
Mitsuuchi Y, Kawamoto T, Naiki Y, Miyahara K, Toda K, Kuribayashi I, et al. (enero de 1992). "Biosíntesis de aldosterona congénitamente defectuosa en humanos: la participación de mutaciones puntuales del gen P-450C18 (CYP11B2) en pacientes con deficiencia de CMO II". Biochemical and Biophysical Research Communications . 182 (2): 974–9. doi :10.1016/0006-291X(92)91827-D. PMID 1346492.
Pascoe L, Curnow KM, Slutsker L, Connell JM, Speiser PW, New MI, White PC (septiembre de 1992). "El hiperaldosteronismo suprimible por glucocorticoides es el resultado de genes híbridos creados por entrecruzamientos desiguales entre CYP11B1 y CYP11B2". Actas de la Academia Nacional de Ciencias de los Estados Unidos de América . 89 (17): 8327–31. Bibcode :1992PNAS...89.8327P. doi : 10.1073/pnas.89.17.8327 . PMC 49911 . PMID 1518866.
Pascoe L, Curnow KM, Slutsker L, Rösler A, White PC (junio de 1992). "Mutaciones en el gen humano CYP11B2 (aldosterona sintasa) que causan deficiencia de corticosterona metiloxidasa II". Actas de la Academia Nacional de Ciencias de los Estados Unidos de América . 89 (11): 4996–5000. Bibcode :1992PNAS...89.4996P. doi : 10.1073/pnas.89.11.4996 . PMC 49215 . PMID 1594605.
Kawamoto T, Mitsuuchi Y, Toda K, Yokoyama Y, Miyahara K, Miura S, et al. (febrero de 1992). "Función de la esteroide 11 beta-hidroxilasa y la esteroide 18-hidroxilasa en la biosíntesis de glucocorticoides y mineralocorticoides en humanos". Actas de la Academia Nacional de Ciencias de los Estados Unidos de América . 89 (4): 1458–62. Bibcode :1992PNAS...89.1458K. doi : 10.1073/pnas.89.4.1458 . PMC 48470 . PMID 1741400.
Curnow KM, Tusie-Luna MT, Pascoe L, Natarajan R, Gu JL, Nadler JL, White PC (octubre de 1991). "El producto del gen CYP11B2 es necesario para la biosíntesis de aldosterona en la corteza suprarrenal humana". Endocrinología molecular . 5 (10): 1513–22. doi : 10.1210/mend-5-10-1513 . PMID 1775135.
Kawainoto T, Mitsuuchi Y, Ohnishi T, Ichikawa Y, Yokoyama Y, Sumimoto H, et al. (noviembre de 1990). "Clonación y expresión de un ADNc para el citocromo P-450aldo humano en relación con el aldosteronismo primario". Comunicaciones de investigación bioquímica y biofísica . 173 (1): 309–16. doi :10.1016/S0006-291X(05)81058-7. PMID 2256920.
Mornet E, Dupont J, Vitek A, White PC (diciembre de 1989). "Caracterización de dos genes que codifican la esteroide 11 beta-hidroxilasa humana (P-450(11) beta)". The Journal of Biological Chemistry . 264 (35): 20961–7. doi : 10.1016/S0021-9258(19)30030-4 . PMID 2592361.
Martsev SP, Chashchin VL, Akhrem AA [en bielorruso] (febrero de 1985). "[Reconstrucción y estudio de un sistema multienzimático mediante esteroides 11 beta-hidroxilasa]". Biokhimiia . 50 (2): 243–57. PMID 3872685.
Shizuta Y, Kawamoto T, Mitsuuchi Y, Miyahara K, Rösler A, Ulick S, Imura H (enero de 1995). "Errores innatos de la biosíntesis de aldosterona en humanos". Esteroides . 60 (1): 15–21. doi :10.1016/0039-128X(94)00023-6. PMID 7792802. S2CID 23433739.
Mitsuuchi Y, Kawamoto T, Miyahara K, Ulick S, Morton DH, Naiki Y, et al. (febrero de 1993). "Biosíntesis de aldosterona congénitamente defectuosa en humanos: inactivación del gen P-450C18 (CYP11B2) debido a la eliminación de nucleótidos en pacientes con deficiencia de CMO I". Biochemical and Biophysical Research Communications . 190 (3): 864–9. doi :10.1006/bbrc.1993.1128. PMID 8439335.
Fardella CE, Rodriguez H, Montero J, Zhang G, Vignolo P, Rojas A, et al. (Diciembre 1996). "Variación genética en P450c11AS en pacientes chilenos con hipertensión de renina baja". The Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism . 81 (12): 4347–51. doi : 10.1210/jcem.81.12.8954040 . PMID 8954040.
Nomoto S, Massa G, Mitani F, Ishimura Y, Miyahara K, Toda K, et al. (mayo de 1997). "Deficiencia de CMO I causada por una mutación puntual en el exón 8 del gen CYP11B2 humano que codifica la esteroide 18-hidroxilasa (P450C18)". Biochemical and Biophysical Research Communications . 234 (2): 382–5. doi :10.1006/bbrc.1997.6651. PMID 9177280.
Taymans SE, Pack S, Pak E, Torpy DJ, Zhuang Z, Stratakis CA (marzo de 1998). "La CYP11B2 humana (aldosterona sintasa) se asigna al cromosoma 8q24.3". Revista de endocrinología clínica y metabolismo . 83 (3): 1033–6. doi :10.1210/jc.83.3.1033. PMID 9506770.
