Los alcaloides de pirrolizidina (PA), a veces denominados bases de necina, son un grupo de alcaloides naturales basados en la estructura de la pirrolizidina. Su uso se remonta a siglos atrás y está entrelazado con el descubrimiento, la comprensión y el eventual reconocimiento de su toxicidad en humanos y animales. [1]
Los AP se descubrieron por primera vez en plantas en el siglo XIX, pero sus efectos tóxicos no fueron reconocidos de inmediato. [2] En cambio, muchas plantas que contienen AP se utilizaron tradicionalmente con fines medicinales en varias culturas de todo el mundo. Por ejemplo, las hierbas que contienen AP fueron utilizadas en la medicina tradicional china y por las tribus nativas americanas por sus supuestas propiedades terapéuticas. [3] Se ha estimado que el 3% de las plantas con flores del mundo contienen alcaloides de pirrolizidina. [4] La miel puede contener alcaloides de pirrolizidina, [5] [6] al igual que los cereales, la leche, los despojos y los huevos. [7] Hasta la fecha (2011), no existe una regulación internacional sobre los AP en los alimentos, a diferencia de los de las hierbas y los medicamentos. [8]
Desde principios hasta mediados del siglo XX, los investigadores comenzaron a observar y documentar casos de intoxicación de ganado relacionados con el consumo de plantas que contenían AP. [9] Estas observaciones llevaron al reconocimiento de los AP como potentes compuestos hepatotóxicos y genotóxicos . [10]
En respuesta a las crecientes preocupaciones sobre la exposición al AP, las agencias reguladoras de todo el mundo comenzaron a establecer pautas y regulaciones para limitar los niveles de AP en alimentos, productos herbarios y piensos para animales. [11] Estas regulaciones tienen como objetivo proteger la salud humana y animal minimizando la exposición a los PA y mitigando el riesgo de toxicidad.
A pesar de los esfuerzos regulatorios, la cuestión de la exposición a las AP sigue siendo relevante en la actualidad. Las investigaciones en curso continúan explorando varios aspectos de la toxicidad del AP, incluida la identificación de nuevas plantas que contienen AP, el desarrollo de métodos analíticos sensibles y la evaluación de los riesgos para la salud humana asociados con la exposición al AP. [12] Además, se están realizando esfuerzos para crear conciencia entre los profesionales de la salud, los fabricantes de productos herbarios y el público en general sobre los riesgos de la exposición al AP.
Las AP son un grupo de compuestos naturales que se encuentran en una amplia gama de especies de plantas. Estos alcaloides son metabolitos secundarios sintetizados por las plantas principalmente como mecanismo de defensa contra herbívoros, insectos y patógenos. [13]
Se descubrió que la biosíntesis de AP se produce a través de la primera enzima específica de la vía, la homospermidina sintasa . [14]
Las poliaminas putrescina y espermidina se derivan del aminoácido básico arginina. Posteriormente, la homospermidina sintasa intercambia el 1,3-diamonopropano por putrescina y forma homospermidina simétrica. La oxidación de la homospermidina por las diaminooxidasas dependientes de cobre inicia la ciclación a pirrolizidina-1-carbaldehído, que se reduce a 1-hidroximetilpirrolizidina. La desaturación y la hidroxilación finalmente forman retronecina, que se acila con un ácido nécico activado, por ejemplo con senecil-CoA2 como en el ejemplo que se muestra a continuación. [15]
Los alcaloides de pirrolizidina (AP) se encuentran preferentemente en las familias de plantas Asteraceae (tribus Eupatorieae y Senecioneae ), Boraginaceae (muchos géneros), Fabaceae (principalmente el género Crotalaria ) y Orchidaceae (nueve géneros). Más del 95% de las especies que contienen AP investigadas hasta ahora pertenecen a estas cuatro familias. [14]
Los PA son compuestos formados por una base necina, un anillo doble de cinco miembros con un átomo de nitrógeno en el medio y uno o dos ésteres carboxílicos llamados ácidos necicos. [17] Se describen cuatro bases principales de necina, siendo la retronecina y su enantiómero heliotridina el grupo más grande y altamente tóxico. Otro grupo es el de la platinecina, la diferencia entre estos grupos es su base saturada, lo que la hace menos tóxica. [18] La mayoría de las bases tienen una base 1,2-insaturada. Otra diferencia en los grupos es con la Otonecina, que no puede formar N-óxidos , debido a la metilación del átomo de nitrógeno. [dieciséis]
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Los grupos alcohol en las bases necina pueden producir ésteres en una amplia variedad de formas. Entre las posibilidades se encuentran los monoésteres, como la floridina y la heliotrina, y los diésteres con estructura de anillo abierto o cerrado, como usaramina y lasiocarpina. En total se han identificado más de 660 AP y N-óxidos de PA en más de 6.000 plantas. [11]
Existen múltiples formas de sintetizar AP y sus derivados. Una estrategia flexible sería comenzar con una molécula de pirrol protegida con Boc (terc-butoxicarbonilo) y utilizar una reacción específica para la síntesis del compuesto deseado. [19]
Los AP se introducen comúnmente en el cuerpo a través de la ingestión oral a través de alimentos contaminados o de la medicina tradicional, en particular la hoja de borraja , la consuelda y la pata de gallo . [20] Puede formar fácilmente sales con nitratos, cloruros y sulfatos, que facilitan la absorción en el tracto gastrointestinal . Después de lo cual viajan al hígado a través de la vena porta . [21] [22]
Los metabolitos se forman principalmente en el hígado. Aquí las esterasas pueden hidrolizar las AP para reducir el compuesto a sus ácidos y bases necinas; ambas formas no son tóxicas para los humanos y no dañan el cuerpo. Sin embargo, el citocromo P450 (CYP450) también metaboliza los AP, esta enzima puede formar ésteres pirrólicos (EPy), estos son hepatotóxicos debido a su alta reactividad. El EPy también puede hidrolizarse en pirroles alcohólicos, que son mutagénicos y cancerígenos. [24] [23]
Dado que esto ocurre principalmente en el hígado, este es el órgano más afectado. Otros órganos afectados son los pulmones y los riñones. La EPy puede escapar del hígado y viajar a través del espacio de Disse hacia el torrente sanguíneo.
La naturaleza electrofílica de los pirroles los convierte en un objetivo fácil para el ataque nucleofílico de ácidos nucleicos y proteínas. Si se une al glutatión, puede convertirse en un conjugado no tóxico y excretarse a través de los riñones. [24] [25]
Una segunda vía desintoxicante es la formación de N-óxido. [26] [27] En el hígado y los pulmones de ciertas especies de mamíferos, las enzimas llamadas monooxigenasa pueden prevenir la aromatización del doble anillo 5 y, a su vez, prevenir la formación del aducto pirrol-proteína. [20]
Las consecuencias de toxicidad resultantes del metabolismo de los AP en humanos giran principalmente en torno a la hepatotoxicidad y la genotoxicidad. [1]
Los AP se metabolizan en el hígado a través de vías mediadas por CYP450. Este proceso metabólico conduce a la formación de intermediarios reactivos, como los metabolitos pirrólicos, que pueden unirse covalentemente a proteínas en el hígado, formando aductos pirrol-proteína. Estos aductos alteran la función de las proteínas hepáticas esenciales, lo que provoca hepatotoxicidad. La gravedad del daño hepático se correlaciona con el nivel de formación de aductos de proteína pirrol. La hepatotoxicidad inducida por AP puede manifestarse como lesión hepática , inflamación , necrosis , HSOS (Síndrome de Obstrucción Sinusoidal Hepática) e incluso insuficiencia hepática en casos graves. [16] [28] Xu muestra la patogénesis de HSOS inducida por AP.
La genotoxicidad es otra consecuencia del metabolismo del AP. Los metabolitos reactivos formados durante el metabolismo de la PA también pueden unirse al ADN , lo que lleva a la formación de aductos de ADN. Estos aductos pueden inducir mutaciones y daños en el ADN, aumentando el riesgo de desarrollo de cáncer y otros efectos adversos para la salud. La genotoxicidad es particularmente preocupante ya que puede tener consecuencias para la salud a largo plazo, incluida la carcinogénesis . [29]
La toxicidad de los metabolitos de la PA puede variar según el compuesto de PA específico y su estructura química. Diferentes AP pueden sufrir activación metabólica en diversos grados, lo que resulta en diferencias en la toxicidad. Por ejemplo, se sabe que los AP de tipo retronecina, como la monocrotalina, son altamente hepatotóxicos, mientras que otros tipos pueden exhibir una toxicidad más baja o perfiles toxicológicos diferentes. [30]
Además de sus efectos toxicológicos, los AP han sido investigados durante mucho tiempo por sus posibles efectos beneficiosos. [18] Se sabe desde hace mucho tiempo que las plantas medicinales tradicionales contienen AP; se debate el efecto exacto de los AP con respecto al efecto beneficioso de las plantas. [31] Entre estas medicinas tradicionales se encuentra la raíz de Ligularia Achyrotricha del Tíbet. [32] Se han encontrado varios efectos farmacológicos entre estos efectos son la actividad antimicrobiana, [33] [34] la actividad antiviral [35] y la actividad antineoplásica , [36] [37] la inhibición de la acetilcolinesterasa [38] [39] y las úlceras gástricas. tratamiento. [40]
Se ha identificado que la actividad antimicrobiana de varios AP tiene un efecto de leve a fuerte contra las bacterias: E. coli y P. Chrysogenum . [33] En particular, se descubrió que lasiocarpina y 7-angeloil heliotrina tenían una actividad significativa contra estos microbios. Se ha descubierto que los derivados de las AP inducen la muerte celular en estas bacterias al atacar las membranas celulares bacterianas. Se ha descubierto que los derivados de retronecina ralentizan la tasa de crecimiento de varias cepas del hongo Fusarium oxysporum . [34]
Se ha encontrado actividad antiviral en derivados de haliotridina. [35] Sin embargo, los efectos no son consistentes entre los compuestos de PA, los derivados difieren significativamente en actividad entre diferentes patógenos virales. Como resultado, es difícil determinar una AP exacta con efecto sobre un virus específico. Se han encontrado varias AP con una inhibición significativa del crecimiento en los siguientes virus Coxsackie , Poliomielitis , Sarampión y Estomatitis vesicular .
Se ha encontrado actividad antineoplásica, específicamente contra la leucemia , en derivados de retronecina como Indicine. [36] Un estudio de 1984 realizado por L. Letendre trató a 22 pacientes con leucemia con Indicine, lo que resultó en una respuesta antineoplásica significativa observada con cuatro remisiones completas y cinco remisiones parciales. Se observó un efecto secundario adverso del tratamiento en 5 pacientes que murieron por toxicidad hepática probablemente causada por el medicamento. Se probaron dos niveles de dosis diferentes en niños: 2 g/m2/día durante 5 días consecutivos (14 pacientes) y 2,5 g/m2/día durante 5 días consecutivos (17 pacientes). [37] El efecto terapéutico se determinó en función de estas dosis y se consideró que tenía un efecto antileucémico limitado por debajo de una dosis de 3 g/m2/día. Sin embargo, este estudio también encontró que las respuestas hepatotóxicas graves son comunes a estas dosis.
Se ha demostrado clínicamente que cuatro AP conocidos: N-óxido de 7-O-Angeloyllicopsamina, N-óxido de equimidina, equimidina y 7-O-Angeloylretronecina inhiben la acetilcolinesterasa (AChE). [38] Los inhibidores de la AChE se han utilizado como uno de los tratamientos para la enfermedad de Alzheimer . [39] El efecto de estos compuestos fue significativo en la reducción de la producción de AChE y, por tanto, una alternativa potencial en la lucha contra el Alzheimer.
Se ha demostrado que los AP como senecionina, integrimina, retrorsina, usaramina y senecifilina provocan un aumento tanto en los niveles de gastrina como en la expresión del factor de crecimiento epidérmico (EGF). [40] Estos dos compuestos ayudan en la reparación del estómago después de las úlceras gástricas. Una alta concentración de dichos compuestos puede reducir las lesiones en el estómago. Esto puede ayudar en el tratamiento después de una operación de estómago.
Se han estudiado los efectos toxicológicos de los AP en animales. Se sabe que los derivados de retronecina provocan una respuesta tóxica en los hígados de ganado como las vacas. [41] Los síntomas tienden a comenzar con un cambio en el pelaje áspero y depresión. Cuando el ganado preñado se expone a AP, se puede observar un efecto en el feto, principalmente muerte fetal y acumulación en el feto. Las principales respuestas letales en el ganado adulto exhiben necrosis, HSOS y megalacitosis . Además del efecto a corto plazo, se ha descubierto que los AP provocan crecimientos cancerígenos a largo plazo. El efecto cancerígeno se debe a la formación de aductos de ADN [20] debido a reacciones metabólicas. Actualmente no se conoce una dosis mínima para el efecto cancerígeno. Sin embargo, se han realizado estudios para determinar la dosis más baja para un efecto adverso, también conocido como LOAEL . [42] Se han descubierto experimentalmente LOAEL y LD50 (oral) para 40 AP. Estos valores se pueden ver en la siguiente tabla. Los bajos valores de LD50 encontrados muestran claramente la toxicidad relativamente alta de los AP; sin embargo, no se encontró una relación significativa entre la LD50 y el LOAEL.
Los AP también son utilizados como mecanismo de defensa por algunos organismos como Utetheisa ornatrix . Las orugas de Utetheisa ornatrix obtienen estas toxinas de sus plantas alimenticias y las utilizan como disuasivo para los depredadores. Las AP los protegen de la mayoría de sus enemigos naturales. Las toxinas permanecen en estos organismos incluso cuando se metamorfosean en polillas adultas, y continúan protegiéndolos durante su etapa adulta. [43]
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