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Agente liberador de monoamina

Anfetamina , el prototípico agente liberador de monoaminas, que actúa sobre la noradrenalina y la dopamina.

Un agente liberador de monoamina ( ARM ), o simplemente liberador de monoamina , es un fármaco que induce la liberación de un neurotransmisor monoamina desde la neurona presináptica hacia la sinapsis , lo que lleva a un aumento en las concentraciones extracelulares del neurotransmisor . Muchas drogas inducen sus efectos en el cuerpo y/o el cerebro mediante la liberación de neurotransmisores monoamínicos, por ejemplo, trazas de aminas , muchas anfetaminas sustituidas y compuestos relacionados.

Tipos de ARM

MRAS se puede clasificar según las monoaminas que liberan principalmente, aunque estos fármacos se encuentran en un espectro.

Mecanismo de acción

Los ARM provocan la liberación de neurotransmisores monoaminas mediante diversos mecanismos de acción complejos. Pueden ingresar a la neurona presináptica principalmente a través de transportadores de la membrana plasmática , como el transportador de dopamina (DAT), el transportador de noradrenalina (NET) y el transportador de serotonina (SERT). Algunas, como la fenetilamina , la anfetamina y la metanfetamina exógenas , también pueden difundirse directamente a través de la membrana celular en diversos grados. Una vez dentro de la neurona presináptica, pueden inhibir la recaptación de neurotransmisores monoamina a través del transportador vesicular de monoamina 2 (VMAT2) y liberar las reservas de neurotransmisores de las vesículas sinápticas en el citoplasma mediante la inducción del transporte inverso en VMAT2. Los MRA también pueden unirse al receptor intracelular TAAR1 como agonistas, lo que desencadena una cascada de fosforilación a través de proteínas quinasas que resulta en la fosforilación de transportadores de monoaminas ubicados en la membrana plasmática (es decir, el transportador de dopamina , el transportador de norepinefrina y el transportador de serotonina ); tras la fosforilación, estos transportadores transportan monoaminas a la inversa (es decir, mueven monoaminas desde el citoplasma neuronal hacia la hendidura sináptica). [1] Los efectos combinados de los ARM en VMAT2 y TAAR1 dan como resultado la liberación de neurotransmisores desde las vesículas sinápticas y el citoplasma celular hacia la hendidura sináptica, donde se unen a sus autorreceptores presinápticos y postsinápticos asociados . Ciertos MRA interactúan con otros receptores intracelulares presinápticos que también promueven la neurotransmisión de monoaminas (p. ej., la metanfetamina también es un agonista del receptor σ 1 ).

Efectos

Los agentes liberadores de monoaminas pueden tener una amplia variedad de efectos dependiendo de su selectividad por las monoaminas. Los agentes liberadores selectivos de serotonina, como la fenfluramina y compuestos relacionados, se describen como disfóricos y letárgicos en dosis más bajas, y en dosis más altas se han informado algunos efectos alucinógenos. [2] [3] Los agentes serotoninérgicos menos selectivos que estimulan el flujo de dopamina, como la MDMA, se describen como más placenteros, aumentan la energía, la sociabilidad y mejoran el estado de ánimo. [4] Los agentes liberadores de dopamina, generalmente selectivos tanto para la norepinefrina como para la dopamina, tienen un efecto psicoestimulante, provocando un aumento de la energía y un estado de ánimo elevado. [5] Otras variables pueden afectar significativamente los efectos subjetivos, como la velocidad de infusión (aumento de los efectos positivos de la cocaína) y la expectativa. [6] Los fármacos noradrenérgicos selectivos son mínimamente psicoactivos, pero, como lo demuestra la efedrina, se pueden distinguir del placebo y las tendencias hacia el agrado. [7] También pueden ser ergogénicos, [8] a diferencia de la reboxetina, que es únicamente un inhibidor de la recaptación. [9] [10]

Selectividad

Los ARM actúan en diversos grados sobre la serotonina, la norepinefrina y la dopamina. Algunas inducen la liberación de los tres neurotransmisores en un grado similar, como la MDMA , mientras que otras son más selectivas . Como ejemplos, la anfetamina y la metanfetamina son NDRA pero sólo liberan muy débilmente serotonina (~60 y 30 veces menos que la dopamina, respectivamente) y MBDB es un SNRA bastante equilibrado pero un débil liberador de dopamina (~6 y 10 veces menos que la dopamina, respectivamente). más bajos para la dopamina que para la norepinefrina o la serotonina, respectivamente). Aún más selectivos incluyen agentes como la fenfluramina , un ARS selectivo, y la efedrina , un ANR selectivo. Las diferencias en la selectividad de estos agentes son el resultado de diferentes afinidades como sustratos para los transportadores de monoaminas y, por lo tanto, diferentes capacidades para acceder a las neuronas monoaminérgicas e inducir la liberación de neurotransmisores de monoaminas a través de las proteínas TAAR1 y VMAT2.

Hasta el momento no se conocen DRA selectivos. Esto se debe a que ha resultado extremadamente difícil separar la afinidad DAT de la afinidad NET y mantener la eficacia de liberación al mismo tiempo. [11] Sin embargo, se conocen varios SDRA selectivos, aunque estos compuestos también actúan como agonistas no selectivos del receptor de serotonina . [12]

Perfiles de actividad

Ver también

Referencias

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