La enfermedad de Alzheimer (EA) en los afroamericanos se está convirtiendo en un tema de creciente interés en la atención, el apoyo y la investigación científica de la EA, ya que los afroamericanos se ven afectados de manera desproporcionada por la EA. Investigaciones recientes sobre la EA han demostrado que existen claras disparidades en la enfermedad entre los grupos raciales, [1] con mayor prevalencia e incidencia en los afroamericanos que el promedio general. Las patologías del Alzheimer también parecen manifestarse de manera diferente en los afroamericanos, incluso con marcadores de neuroinflamación, deterioro cognitivo y biomarcadores. Aunque existen factores de riesgo genéticos para el Alzheimer, estos representan pocos casos en todos los grupos raciales.
También existen disparidades socioeconómicas (como educación, representación en ensayos clínicos y costo de los servicios de atención) entre los afroamericanos y otros grupos raciales que son importantes para la atención y la investigación de la EA en los afroamericanos.
La enfermedad de Alzheimer (EA) es una enfermedad neurodegenerativa progresiva e irreversible y es la principal causa de demencia. [2] Según el Instituto Nacional sobre el Envejecimiento (NIA), la EA se caracteriza por la agregación intracelular de ovillos neurofibrilares (NFT), que consiste en proteína Tau hiperfosforilada , y por la acumulación extracelular de beta amiloide . [3] Los síntomas de la EA incluyen pérdida de memoria, deterioro cognitivo, aumento de la ansiedad o agresión. [4] La enfermedad puede ser mortal. [5]
En 2020, aproximadamente 5,8 millones de estadounidenses mayores de 65 años (o aproximadamente 1 de cada 10 personas en ese grupo de edad) padecían EA. [6] El riesgo de padecer la enfermedad aumenta con la edad: el 32% de las personas mayores de 85 años viven con EA. El número de pacientes con EA aumentará rápidamente en los próximos años, ya que la mayoría de la generación Baby Boomer ha alcanzado la edad de 65 años y se proyecta que la población de estadounidenses mayores de 65 años crecerá a 88 millones para 2050. [7]
Los afroamericanos tienen aproximadamente el doble de probabilidades de padecer EA que los caucásicos, [8] y la prevalencia de la EA en los afroamericanos es mayor que en cualquier otro grupo racial. [9] El 21,3% de los afroamericanos mayores de 70 años tienen EA, [10] una prevalencia mucho más alta que el promedio nacional. El riesgo de demencia (no limitada a la EA) entre familiares de afroamericanos que padecen EA es del 43,7%, [8] lo que sugiere un importante papel de la genética en la aparición de la enfermedad. La incidencia de EA en los afroamericanos es también la más alta de todos los grupos raciales. La tasa de incidencia ajustada por edad por cada 1.000 personas por año es de 26,6 para los afroamericanos, en comparación con el promedio general de 21,7. [11]
Se ha sugerido que la neuroinflamación desempeña un papel destacado en la patogénesis de la EA debido al descubrimiento de niveles elevados de marcadores inflamatorios en pacientes con EA y a la identificación de genes asociados con funciones inmunes innatas, como TREM2 y CD33 , como genes de riesgo de EA. . [12] [13] El mecanismo exacto aún no está claro, pero una hipótesis principal es que la neuroinflamación exacerba las patologías de beta amiloide y tau. La tomografía por emisión de positrones (PET) también mostró una mayor activación (inflamación) de la microglía en el cerebro de pacientes con EA. La microglía actúa como macrófago del sistema nervioso central (SNC) y sus funciones principales incluyen el mantenimiento de las redes neuronales y la reparación de lesiones. [14]
Hay un mayor nivel de marcadores de inflamación, como IL-1β, MIG, TRAIL y FADD, en el cerebro de los afroamericanos en comparación con los caucásicos. Además, el inflamasoma NLPR3, que se cree que está implicado de manera crítica en la EA, ha aumentado su activación en los afroamericanos. [15] La evidencia también sugiere una asociación más fuerte entre el nivel de IL-8 (un marcador de inflamación) y el rendimiento cognitivo en los afroamericanos que en los caucásicos. [dieciséis]
El deterioro cognitivo es una característica distintiva de la enfermedad de Alzheimer. Debido a que la EA implica cambios neuropatológicos en la corteza y el hipocampo, los pacientes con EA a menudo muestran déficits en el aprendizaje, la memoria y el lenguaje, y la naturaleza precisa y la gravedad del deterioro cognitivo también reflejan la progresión de la enfermedad. [17]
La Asociación de Alzheimer define el deterioro cognitivo leve (DCL) como "una etapa temprana de pérdida de memoria u otra pérdida de capacidad cognitiva (como el lenguaje o la percepción visual/espacial) en individuos que mantienen la capacidad de realizar de forma independiente la mayoría de las actividades de la vida diaria". [18] Para la EA, el deterioro cognitivo leve puede ser un indicador de la aparición de la enfermedad en etapas tempranas si las otras características también están presentes. Hay dos tipos de deterioro cognitivo leve: deterioro cognitivo leve amnésico, que afecta principalmente a la memoria, y deterioro cognitivo leve no amnésico, que afecta otras habilidades de pensamiento además de la memoria. [18] La incidencia de DCL es mayor en las poblaciones afroamericanas en comparación con las poblaciones blancas. Sin embargo, los factores de riesgo de la EA, como la diabetes y las enfermedades cardiovasculares, no están asociados con un mayor riesgo de deterioro cognitivo leve en los afroamericanos. [19] La tasa de deterioro cognitivo en el deterioro cognitivo leve también parece ser más rápida en los afroamericanos. [20] Pero la mayoría de los pacientes afroamericanos con deterioro cognitivo leve se consideran no amnésicos, particularmente en el lenguaje y la función ejecutiva, [21] por lo que el diagnóstico de deterioro cognitivo leve entre los afroamericanos podría conducir a intervenciones tempranas que retrasen un mayor deterioro cognitivo.
Un biomarcador es un indicador mensurable del estado de una enfermedad y del estado del cuerpo. Es útil para el diagnóstico de enfermedades, el seguimiento de la progresión y el seguimiento de la respuesta al tratamiento. [22] El desarrollo de biomarcadores fiables es una parte importante de la investigación de la EA porque un diagnóstico clínico temprano y correcto permitiría a los médicos iniciar el tratamiento con fármacos sintomáticos y modificadores de la enfermedad. [23] Los biomarcadores por sí solos no pueden mostrar si una persona podría tener EA, ya que son sólo una parte de la evaluación; sin embargo, pueden ayudar a los médicos e investigadores a identificar posibles factores de riesgo, detectar cambios cerebrales tempranos y rastrear las respuestas a los medicamentos y otras intervenciones no farmacológicas. [22]
La tomografía por emisión de positrones (PET) es una técnica de imágenes cerebrales que utiliza una pequeña cantidad de sustancia radiactiva, llamada trazador, para medir el uso de energía o una molécula específica en diferentes regiones del cerebro. [22] Al seleccionar diferentes trazadores, los médicos e investigadores pueden medir diferentes biomarcadores asociados con la enfermedad de Alzheimer.
La PET de amiloide mide los depósitos anormales de beta amiloide. Los niveles más altos de beta amiloide se asocian con la presencia de placas amiloides , una de las características distintivas de la EA. [22] Los datos actuales sobre la PET de amiloide en afroamericanos no son concluyentes, y los resultados sugieren que la deposición de amiloide podría ser mayor o menor en los afroamericanos en comparación con los blancos. [24]
Tau PET detecta la acumulación anormal de proteína tau, que también es un sello distintivo de la EA. No se utiliza habitualmente en la práctica médica para diagnosticar pacientes, [22] pero sigue siendo útil en entornos de investigación para probar tratamientos potenciales. Un estudio de imágenes de tau no encontró diferencias raciales en la deposición de tau. [24]
El líquido cefalorraquídeo (LCR) rodea el cerebro y la médula espinal para brindar protección, suministrar nutrientes y ayudar a mantener la integridad de la barrera hematoencefálica . [22] Los médicos pueden acceder al LCR a través de una punción lumbar , comúnmente conocida como pestaña espinal, para diagnosticar la EA u otros tipos de demencia. Los biomarcadores del LCR más utilizados para la EA son la beta amiloide 42 (el componente principal de las placas amiloides), [22] la tau total (T-tau) y la tau fosforilada (el componente principal de los ovillos de tau). [22] [23]
Los estudios han demostrado que, aunque los niveles de beta amiloide 42 en el LCR son similares en pacientes afroamericanos y blancos, los pacientes afroamericanos con deterioro cognitivo leve tienen niveles de beta amiloide 40 más altos que los participantes blancos con deterioro cognitivo leve. Los estudios de Tau CSF han encontrado que las isoformas de tau, tau total y p-tau181 (una forma de tau fosforilada), son más bajas en pacientes afroamericanos que en pacientes blancos, lo que sugiere niveles más bajos de patología de tau o patología de tau inducida por amiloide más baja. Sin embargo, no se ha encontrado que los niveles de tau en el LCR estén asociados con comorbilidades como las enfermedades cardiovasculares. [24]
La enfermedad de Alzheimer es una afección compleja en la que no existe una causa única, pero se han identificado algunos factores de riesgo. [25] Algunos son inmutables, como la edad y la herencia, pero algunos son factores ambientales que pueden modificarse para influir en la aparición y progresión de la enfermedad.
Hay dos categorías de genes que influyen en la EA: genes de riesgo, que aumentan el riesgo de desarrollar EA pero no garantizan que la enfermedad se desarrollará, y genes deterministas que en realidad causan la EA. Menos del 1% de los casos de EA son causados por genes deterministas. [25] De los genes que se sabe que están asociados con la EA en pacientes blancos no hispanos, sólo un pequeño subconjunto de genes, incluidos APOE y ABCA7 , estuvieron implicados en un nivel de significación nominal o más fuerte en individuos afroamericanos, [26] lo que sugiere que Es necesaria más investigación sobre la genética de los pacientes afroamericanos con EA para comprender las patologías de la enfermedad.
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La apolipoproteína E (APOE) es una proteína implicada en el transporte de grasas, como el colesterol, en el torrente sanguíneo. APOE se presenta en tres formas o alelos diferentes : ε2, ε3 y ε4. Cada persona porta dos alelos APOE , uno de cada padre biológico, lo que da como resultado seis pares posibles: ε2/ε2, ε2/ε3, ε2/ε4, ε3/ε3, ε3/ε4, ε4/ε4. [8] De estos, APOE ε4 se asocia con una mayor acumulación de beta amiloide [27] y la aparición temprana de EA. [28] [29] APOE ε4 es el gen de riesgo más fuerte que se ha descubierto, [28] ya que heredar una o dos copias del alelo ε4 aumenta el riesgo de desarrollar EA aproximadamente tres veces. [30]
Sin embargo, los afroamericanos con APOE ε4 tienen un riesgo menor de desarrollar EA que otros grupos raciales, [31] a pesar de que casi el 40% de los afroamericanos tienen al menos un alelo ε4, en comparación con sólo el 26% de los europeos americanos. [8] Entre las personas con homocigosidad APOE ε4 (aquellos que tienen dos alelos ε4), los afroamericanos tienen probabilidades significativamente más bajas de desarrollar EA, con un índice de probabilidades (OR) de 2,2 a 5,7, en comparación con los blancos no hispanos (OR: 14,9). ) y asiáticos orientales (OR: 11.8–33.1). Lo mismo ocurre entre los individuos con heterocigosidad APOE ε4 (según un estudio de individuos con heterocigosidad APOE ε3/ε4): los afroamericanos tienen un OR de 1,1 a 2,2, mucho más bajo que los blancos no hispanos (OR: 3,2) y los del Este. Asiáticos (OR: 3,1–5,6). [31]
Sin embargo, para las personas sin el alelo APOE ε4, el riesgo acumulado de EA fue cuatro veces mayor para los afroamericanos que para los blancos (cociente de riesgo: 4,4). [32]
La proteína precursora de la beta amiloide (APP) es una proteína transmembrana cuya proteólisis produce los péptidos beta amiloides. [34] Varias mutaciones raras en APP causan la enfermedad de Alzheimer familiar (DAP), un subconjunto de EA de aparición temprana (en la que los pacientes desarrollan síntomas alrededor de los 40 años), en sólo unos pocos cientos de familias extensas en todo el mundo. La EAP representa menos del 1% de todos los casos de EA. [28]
La APP se escinde primero por la β-secretasa y luego por la γ-secretasa para producir el péptido beta amiloide. La mayoría de las mutaciones de APP se agrupan cerca de los sitios de escisión de la β-secretasa y la γ-secretasa. Las mutaciones que se agrupan cerca del sitio de escisión de la β-secretasa generalmente aumentan los niveles totales de beta amiloide, mientras que las mutaciones que se agrupan cerca de los sitios de escisión de la γ-secretasa generalmente aumentan la proporción de beta amiloide 42 a beta amiloide 40. La beta amiloide 42 es la forma más tóxica de beta amiloide, por lo que una mayor proporción de beta amiloide 42 a beta amiloide 40 es un signo de progresión de la enfermedad. [35]
La presenilina 1 (PS1) y la presenilina 2 (PS2) son las enzimas de escisión del complejo γ-secretasa. Hay cerca de 200 mutaciones en PS1 y PS2 combinadas que causan la enfermedad de Alzheimer de aparición temprana y alteran predominantemente los aminoácidos en sus dominios transmembrana. Estas mutaciones aumentan la producción del Aβ42, menos soluble y más tóxico. [35]
ABCA7 es un miembro de la familia altamente conservada de transportadores de casetes de unión a ATP (ABC) , que utilizan energía de la hidrólisis del ATP para transferir moléculas desde el interior al exterior de las membranas celulares. El gen ABCA7 se encuentra entre los diez genes de mayor riesgo de EA. El riesgo del gen ABCA7 es mayor para los afroamericanos, cuyo riesgo debido al gen tiene un tamaño de efecto cercano al de APOE . [36] Además, los alelos nocivos ABCA7 pueden causar pérdida de función de las proteínas, y estas mutaciones de pérdida de función aumentan el riesgo de EA en un 80% en los afroamericanos. [37]
Aún se desconoce el mecanismo del papel desempeñado por ABCA7 en la patogénesis de la EA. Una hipótesis principal es que ABCA7 regula el procesamiento de APP y la eliminación de beta amiloide. [36]
Una amplia variedad de enfermedades comórbidas están asociadas con la EA. Se ha considerado que las enfermedades cardiovasculares, como el accidente cerebrovascular , la fibrilación auricular y la enfermedad de las arterias coronarias , están estrechamente relacionadas con el desarrollo de la EA tanto a nivel clínico como patológico. [38] Además, los factores (como la obesidad ) que aumentan el riesgo de enfermedades cardiovasculares también se asocian con un mayor riesgo de EA. [39] Las tasas de obesidad grave son más altas entre los afroamericanos (12,1%) que entre los hispanos (5,8%) y los blancos (5,6%). [40] Las enfermedades cardiovasculares y la obesidad se pueden controlar y contrarrestar mediante el ejercicio, y el ejercicio regular también reduce el riesgo de desarrollar EA en un 45%. [41] El ejercicio también tiene un mayor efecto positivo en la función cognitiva en pacientes con EA que son portadores de APOE ε4 en comparación con los no portadores. Por el contrario, los portadores de APOE ε4 con un estilo de vida sedentario muestran una mayor deposición de beta amiloide en comparación con los no portadores. [38]
Los pacientes con diabetes tipo 2 (DT2) tienen un mayor riesgo de desarrollar EA y demencia vascular . Aunque la causa exacta de esta asociación no está clara, las alteraciones en el metabolismo de la insulina, la glucosa y el amiloide pueden ser la base de la asociación entre ambas enfermedades. Los pacientes con diabetes tipo 2 también tienen un aumento del 25% al 90% de deterioro cognitivo. [38] En 2018, los afroamericanos tenían el doble de probabilidades que los blancos no hispanos de morir de diabetes, y los adultos afroamericanos tienen un 60 % más de probabilidades que los blancos no hispanos de ser diagnosticados con diabetes por un médico. [42] También hay una mayor prevalencia de factores de riesgo relacionados con la diabetes entre los afroamericanos, [43] lo que contribuye a una mayor carga de diabetes y un mayor riesgo de EA.
Actualmente no existe cura para la EA, pero existen medicamentos aprobados por la Administración de Alimentos y Medicamentos (FDA) para controlar la progresión de la enfermedad. [44] Los tratamientos se pueden dividir en medicamentos sintomáticos, lo que significa que solo afectan los síntomas y no la causa subyacente, o medicamentos modificadores de la enfermedad, lo que significa que podrían cambiar la progresión de la enfermedad con el tiempo.
Las personas con mayores niveles de educación generalmente tienen un menor riesgo de desarrollar EA. Con cada año adicional de educación formal, las probabilidades de desarrollar EA disminuyen en un 12%. [8] Varios factores pueden contribuir a esto. Por ejemplo, el aprendizaje continuo permite al cerebro hacer un uso más flexible y eficiente de las redes cognitivas, o las redes de conexiones entre neuronas conocidas como "reserva cognitiva". Desarrollar una reserva cognitiva también permite a una persona continuar realizando tareas cognitivas cotidianas y más complejas a pesar de los daños cerebrales, como la acumulación de beta-amiloide y tau. [8] Además, una persona con mayores niveles de educación tiene más probabilidades de reconocer los signos de los síntomas de la EA cuando aparecen por primera vez y consultar a un médico, lo que resulta en una mejor prevención en la progresión de la enfermedad y una mejor calidad de vida. Y menos afroamericanos tienen títulos de educación terciaria que el promedio nacional: la Oficina del Censo de Estados Unidos indicó que en 2021, aproximadamente el 38% de los estadounidenses tenían una licenciatura o superior, en comparación con el 28% de los afroamericanos. [48]
La calidad de la educación, además de su cantidad, también podría contribuir a la diferencia de riesgos. En un estudio de 2012, se utilizó la prueba Wechsler de lectura en adultos para evaluar el funcionamiento intelectual de los individuos y, por tanto, estimar la calidad de la educación. Los afroamericanos obtuvieron puntuaciones significativamente más bajas que sus homólogos blancos no hispanos (de edad, sexo y años de educación formal similares) en muchas áreas diferentes, como la memoria, la atención y el lenguaje. Sin embargo, cuando se ajustaron según el nivel de lectura, las diferencias observadas anteriormente disminuyeron, [49] lo que sugiere que es necesario tener en cuenta la calidad de la educación al evaluar el deterioro cognitivo en pacientes con EA.
Para que un nuevo medicamento sea aprobado por la Administración de Alimentos y Medicamentos , primero debe pasar por un ensayo clínico tanto en sujetos sanos como en pacientes. Los ensayos clínicos son importantes porque pueden determinar si un nuevo tratamiento es lo suficientemente seguro y eficaz como para distribuirlo a los pacientes.
Los afroamericanos están desproporcionadamente subrepresentados en los ensayos clínicos. Históricamente, los ensayos clínicos utilizaban principalmente hombres blancos como voluntarios. [50] De hecho, los pacientes afroamericanos representan sólo el 5% de los participantes en ensayos clínicos en los Estados Unidos. [51] Esto podría crear lagunas en la comprensión de los científicos sobre las enfermedades, los factores de riesgo y las opciones de tratamiento, especialmente para una enfermedad como la EA que afecta a los afroamericanos en mayor medida. Se deberían incluir más afroamericanos en los ensayos clínicos para el tratamiento de la EA para que los científicos y médicos puedan desarrollar mejores tratamientos y planes de atención para la población afroamericana.
Una larga historia de discriminación por parte de los profesionales médicos podría ser la razón por la que existe un alto nivel de desconfianza hacia los ensayos clínicos entre los afroamericanos. El 62% de los afroamericanos cree que la investigación médica está sesgada en contra de las personas de color. [10] Por lo tanto, es importante mejorar la diversidad y la inclusión de los ensayos clínicos y alentar a los afroamericanos a ofrecerse como voluntarios para los ensayos clínicos.
Según datos de 2019, entre los pacientes con EA y otras demencias, los afroamericanos tuvieron los pagos anuales totales más altos por persona, $28,633, mientras que los blancos no hispanos tuvieron los pagos más bajos, $21,174. Esta diferencia se observa en cada tipo de servicio de atención: la mayor diferencia es en la atención hospitalaria, donde los pagos son casi $4,000 más por persona al año para los afroamericanos en comparación con los blancos no hispanos ($9,566 versus $5,683). [8] La diferencia podría deberse a más comorbilidades o a un diagnóstico en etapa tardía, lo que podría conducir al empeoramiento de la enfermedad. Esto presenta un desafío para la familia y el médico de los pacientes afroamericanos con EA, ya que el hogar medio para los afroamericanos es el más bajo entre los grupos raciales con $45,870. [52]
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