La administración de medicamentos a poblaciones enteras, independientemente del estado de la enfermedad, se denomina administración masiva de medicamentos (MDA) o dispensación masiva .
Este artículo describe la administración de medicamentos antipalúdicos a poblaciones enteras, una intervención que se ha utilizado como medida de control de la malaria durante más de 70 años. Las propuestas recientes para eliminar, o incluso erradicar, la malaria han llevado a un renovado interés en la administración masiva de medicamentos en áreas con muy alta endemicidad de la malaria . [1]
Los medicamentos se han administrado directamente como un tratamiento terapéutico completo o indirectamente mediante la fortificación de la sal. Las administraciones masivas de medicamentos generalmente no lograron interrumpir la transmisión, pero, en algunos casos, tuvieron un efecto marcado en la prevalencia del parásito y en la incidencia del paludismo clínico. Es probable que los AMM fomenten la propagación de parásitos resistentes a los medicamentos y, por lo tanto, sólo tengan un papel limitado en el control de la malaria. Es posible que desempeñen un papel en la gestión de epidemias y en el control de la malaria en zonas con una temporada de transmisión muy corta. Para reducir el riesgo de propagación de la resistencia a los medicamentos, los MDA deben usar más de un medicamento y, preferiblemente, incluir un medicamento, como la artemisinina , que tenga un efecto sobre los gametocitos . Los MDA tienen poca aceptación en áreas con baja endemicidad de malaria.
Otro ejemplo de administración masiva de medicamentos es la desparasitación masiva de niños para eliminar las infecciones por helmintos (lombrices intestinales). [2]
Los informes sobre intentos de controlar la malaria mediante el tratamiento masivo con medicamentos antipalúdicos se remontan al menos a 1932. [3] En la década de 1950, la OMS incluyó la administración masiva de medicamentos antipalúdicos (MDA) como una herramienta para la erradicación de la malaria "en condiciones excepcionales cuando los tratamientos convencionales Las técnicas de control han fracasado. [4] En 1971, el comité de expertos de la OMS en malaria todavía recomendaba la MDA en circunstancias especiales. [5] Posteriormente, la MDA se relacionó con la aparición de resistencia a los medicamentos y se cuestionó su beneficio general. [6] [7] [8] [9] Al mismo tiempo, el objetivo de la erradicación de la malaria fue reemplazado por uno de prevención de la morbilidad y mortalidad de la malaria mediante la provisión de un tratamiento eficaz. Considerando el beneficio a corto plazo de la administración masiva de medicamentos. una modificación ha sido repetir las administraciones masivas de medicamentos, lo que ha llevado al desarrollo de una terapia preventiva intermitente . [ cita necesaria ]
Se han utilizado dos métodos de tratamiento farmacológico masivo (MDA), directo e indirecto. En la AMM directa, se administra a toda una población una dosis terapéutica del fármaco antipalúdico, normalmente en forma de comprimidos. En la MDA indirecta, el fármaco antipalúdico se añade a los alimentos, como por ejemplo la fortificación de la sal. [ cita necesaria ]
El primer uso bien documentado de MDA directo tuvo lugar en una plantación de caucho en Liberia en 1931. [3] Se administraron semanalmente dos dosis de 8- aminoquinolina plasmoquina a los trabajadores y sus familias en dos campos. Se estudiaron las prevalencias de infecciones por parásitos de la malaria en humanos y mosquitos anofelinos antes y después del tratamiento. Los autores concluyeron que "la caída en la tasa de infección por mosquitos en los dos campos tratados con plasmoquina fue tan grande que indica una desaparición local, o al menos una gran reducción, de los portadores de gametocitos en la población tratada". No se proporcionaron datos de seguimiento a largo plazo para este estudio ni para la mayoría de los ensayos que se informaron posteriormente. El siguiente uso documentado de MDA en el África subsahariana tuvo lugar en 1948 y 1949 en plantaciones de té en Kericho, Kenia . [10] Diez mil habitantes de las plantaciones de té recibieron proguanil dos veces por semana de abril a julio de 1948. La intervención se complementó con fumigaciones con DDT en marzo y junio del año siguiente. Antes de la intervención, la incidencia media de malaria en julio, el pico de la temporada de transmisión de malaria, era de 56 casos por 1.000 habitantes. Después de la intervención, en julio de 1949 se detectaron cuatro casos de malaria. Por lo tanto, el autor recomendó continuar con la profilaxis con proguanil dos veces por semana en las fincas. [ cita necesaria ]
El distrito de Nandi en Kenia fue el escenario de una gran MDA en 1953 y 1954. [11] [12] [13] La población objetivo de 83.000 personas recibió una dosis única de pirimetamina al comienzo de la temporada de malaria en 1953 y 1954. la cobertura se estimó en alrededor del 95%. Antes de la intervención se había informado de graves epidemias de malaria en la zona. Después de la intervención, la prevalencia del parásito cayó del 23% al 2,3%. El autor afirma que en una zona de control la prevalencia de parásitos aumentó durante el mismo período a más del 50%. Se consideró que la MDA era eficaz para frenar las epidemias graves de malaria. En los tres años siguientes, de 1955 a 1957, la administración de pirimetamina fue sustituida por la fumigación con dieldrín para consolidar el control de la malaria, lo que imposibilita una evaluación del efecto a largo plazo de este MDA. [ cita necesaria ]
Durante un programa piloto en Uganda en 1959 , se combinó la administración masiva de cloroquina /pirimetamina con la fumigación de insecticidas residuales (DDT). [14] El éxito del programa piloto condujo a un estudio más amplio dirigido a una población de 16.000 personas. Debido a problemas logísticos, sólo la mitad de la población objetivo recibió la primera ronda de MDA. Según los investigadores, la intervención tuvo como resultado la erradicación del vector y la rápida eliminación de la malaria de la zona. [15]
En Camerún y Alto Volta ( Burkina Faso ) se realizaron dos grandes ensayos de MDA combinados con fumigación doméstica con DDT en 1960-1961. [16] [17] [18] En ambos ensayos, se lograron reducciones sustanciales en la prevalencia de la parasitemia, pero no se interrumpió la transmisión. [19] En Bobo-Dioulasso , donde se usó primaquina en combinación con cloroquina o amodiaquina , la prevalencia de gametocitos y esporozoitos de Anopheles gambiae se redujo sustancialmente. También se combinó un MDA con fumigación con DDT en Zanzíbar (Dola 1974). Después de la AMM, la prevalencia de parásitos en los niños disminuyó, pero la prevalencia general de parásitos aumentó ligeramente, por lo que no se logró agotar el reservorio de infección. [20]
Dos ensayos en el norte de Nigeria combinaron múltiples rondas de MDA y fumigación con insecticidas . La primera prueba, en Kankiya, incluyó 11 rondas de MDA combinadas con 8 rondas de fumigación interior con DDT. [21] El estudio se basó en modelos asistidos por computadora que demostraron que la MDA podría erradicar la malaria en el área de estudio si se combina con un "ataque de insecticida" apropiado. [22] Después de las AMM, la prevalencia de parásitos se redujo del 19% al 1%. Los investigadores no consideraron que esto fuera un éxito porque la prevalencia de parásitos volvió a aumentar después de que se suspendieron las intervenciones. Los índices entomológicos también mostraron sólo una reducción temporal de la transmisión, que se revirtió por completo después de que cesaron las medidas de control. Como los investigadores consideraron que el fracaso del ensayo a la hora de interrumpir la transmisión se debía a deficiencias operativas, recomendaron una evaluación mucho más amplia y sofisticada de la fumigación con insecticidas combinada con MDA. Esta recomendación ayudó a lanzar el proyecto Garki, también en el norte de Nigeria, en 1969. [23] En el proyecto Garki , las 164 aldeas del estudio en la zona de captación fueron rociadas con propoxur , un insecticida residual. Además, en 60 aldeas se administró MDA con sulfaleno /pirimetamina a intervalos de 10 semanas durante dos años. En dos pequeños grupos de aldeas, la fumigación de viviendas se complementó con larvicida y MDA cada dos semanas. Con AMM quincenal, la prevalencia de parásitos cayó al 1% en la estación seca y al 5% en la estación lluviosa. La MDA administrada cada 10 semanas resultó en una prevalencia de parásitos del 2% en la estación seca y del 28% en la estación lluviosa. La transmisión no se interrumpió con ninguno de los regímenes de MDA. Los autores concluyeron que la fumigación con insecticidas residuales y MDA no produjo una interrupción sostenible de la transmisión de la malaria. [ cita necesaria ]
En 1999, en Gambia, los residentes que vivían en 33 de las 42 aldeas de la zona de captación recibieron una dosis única de sulfadoxina /pirimetamina (SP) combinada con artesunato, mientras que los residentes de nueve aldeas de control recibieron un placebo. [24] Después de la MDA, 1388 niños ≤10 años de edad que vivían en nueve aldeas de control y en nueve aldeas emparejadas a las que se les había asignado tratamiento activo se mantuvieron bajo vigilancia para detectar malaria clínica durante toda la temporada de transmisión. Inicialmente, durante julio y agosto, la tasa media de incidencia de malaria en las aldeas tratadas fue significativamente menor que en las aldeas de control. En los meses siguientes, la incidencia fue ligeramente mayor en las aldeas del MDA. La diferencia entre los dos grupos no fue estadísticamente significativa. En general, no se detectó ningún beneficio de la administración masiva de medicamentos durante el transcurso de la temporada de transmisión de la malaria. [ cita necesaria ]
En 2008 se completó una campaña de administración masiva de medicamentos utilizando S/P, artesunato y primaquina en el distrito de Moshi, Tanzania . Los hallazgos aún no se han publicado. [ cita necesaria ]
Fuera del África subsahariana, uno de los proyectos más importantes de control de la malaria utilizando MDA tuvo lugar en Nicaragua en 1981, tras el derrocamiento del régimen de Somoza . [25] Se estima que el 70% de la población total de Nicaragua (1,9 millones de personas) recibió cloroquina y primaquina durante el período pico de transmisión de enfermedades (noviembre). Se estima que se evitaron 9.200 casos de malaria. La campaña tuvo mejores resultados en la prevención y curación de las infecciones por malaria que en la interrupción de la transmisión. Sin embargo, la administración masiva de antipalúdicos no fue sostenible y, como ocurrió con otros esfuerzos de control de la malaria, colapsó tras el regreso de fuerzas políticamente conservadoras. [26]
En tres proyectos de control de la malaria llevados a cabo en los estados indios de Andhra Pradesh , Uttar Pradesh y Orissa a principios de la década de 1960, la MDA tuvo un papel auxiliar y sólo se mencionó brevemente en los informes sobre estas intervenciones. [27] [28] [29] Se dispone de información más detallada tras un brote focal en dos aldeas del estado de Gujarat durante 1978-1979. [30] Aquí una administración masiva de cloroquina fue parte de un programa de vigilancia intensificada, manejo de casos, educación sanitaria y fumigación residual. La incidencia de malaria disminuyó de modo que, a finales de 1979, los autores consideraron que la intervención había sido un éxito. En 1980, en zonas del estado de Andhra Pradesh en la India, la fumigación residual se combinó con una MDA. [31] Durante el período de menor incidencia de malaria, se distribuyó una dosis única de cloroquina más primaquina a toda la población en ocho aldeas. Se administró una segunda dosis después de un intervalo de 2 a 3 meses. Este proyecto no logró reducir la incidencia de la malaria y se consideró un fracaso. [ cita necesaria ]
En 1984, se añadió MDA a la distribución de mosquiteros impregnados de insecticida (MTI) en Sabah ( Malasia ), pero esto no logró interrumpir la transmisión de la malaria. [32] Una MDA en Sumatra , Indonesia, en 1987 se centró en los escolares. [33] Ocho meses después de la MDA, la prevalencia de Plasmodium falciparum había disminuido del 14% al 1%.
El único proyecto reportado con un componente de MDA que logró interrumpir permanentemente la transmisión de malaria tuvo lugar en la isla de Aneityum , Vanuatu . [34] [35] A partir de septiembre de 1991, se emplearon tres actividades de control de la malaria: mosquiteros impregnados con permetrina , peces larvívoros y la administración de tres antimaláricos. Esta MDA comprendía 300 mg de cloroquina base y 45 mg de pirimetamina semanalmente durante nueve semanas. Se agregaron a este régimen 300 mg adicionales de cloroquina y 75 mg de pirimetamina más 1500 mg de sulfadoxina en la primera, quinta y novena semana. Los niños recibieron un equivalente ajustado de la dosis de adultos. El seguimiento consistió en una vigilancia parasitaria anual. Durante los siete años de vigilancia posteriores a la MDA, no se detectaron infecciones por P.falciparum . [ cita necesaria ]
La MDA está incluida en la política de control de la malaria de la República Popular China . Después de la primera fase de control de la malaria de 1955 a 1962, que se centró principalmente en encuestas sobre malaria, se agregaron administraciones masivas a las medidas de control de vectores y se mejoró el manejo de casos en 10 de las 33 provincias de China. [36] Los medicamentos utilizados en las administraciones, principalmente cloroquina y piperaquina , fueron proporcionados gratuitamente por el gobierno central. Las reformas económicas instituidas por Deng Xiaoping , que finalmente pusieron fin a la prestación de atención médica gratuita a través del gobierno central y el surgimiento de la resistencia contra los antipalúdicos más utilizados, modificaron el uso de las administraciones masivas de medicamentos después de 1980. Las MDA ahora están dirigidas a poblaciones de alto riesgo, específicamente trabajadores migratorios no inmunes que reciben tratamientos repetidos durante la temporada de alta transmisión. Según las directrices gubernamentales, para administraciones masivas se pueden utilizar piperaquina, cloroquina o sulfadoxina combinadas con primaquina. [37] Los derivados de la artemisinina no se utilizan en administraciones masivas de medicamentos y se reservan para los fracasos del tratamiento. La carga de la malaria y las medidas de control se muestran en el Cuadro 1. Entre 1990 y 2000, la prevalencia de la malaria disminuyó de 10,6 a 1,9/100.000, el número de casos de malaria notificados disminuyó de 117.359 a 24.088, mientras que el número de muertes notificadas atribuibles a la malaria se mantuvo estable. [38] Estos datos, informados al gobierno nacional, dependen de los informes de los proveedores de atención médica y, como todos los datos que dependen de la vigilancia pasiva, tienden a subestimar la verdadera carga de enfermedad. Sin embargo, no hay razón para pensar que el nivel de subregistro haya cambiado durante la última década. Por lo tanto, es probable que la reducción proporcional de la carga de morbilidad por malaria sea cierta. Es probable que las medidas de control de la malaria, incluida la MDA, así como los importantes cambios ecológicos ocurridos durante la segunda mitad del siglo pasado hayan sido responsables de la reducción de más de 100 veces en la carga de malaria en China desde las encuestas iniciales en 1955. [39 ] El uso generalizado de antipalúdicos ha sido seguido por la aparición de resistencia a los medicamentos , especialmente en regiones con un alto consumo de drogas. En 1995, más del 95% de las cepas de P.falciparum aisladas en el sur de la provincia de Yunnan resultaron resistentes a la cloroquina y a la piperaquina, mientras que en el resto de las provincias de Yunnan y Hainan las tasas de resistencia fueron del 85% y el 38% respectivamente. [40]
Un enfoque diferente a la MDA consiste en añadir un antipalúdico a un alimento esencial, normalmente la sal. Pinotti introdujo la sal cloroquinizada para la supresión de la malaria en 1952 y dio resultados prometedores en varios ensayos de campo y programas de control de la malaria en Brasil. [41] [42] [43]
En 1959, la OMS llevó a cabo un ensayo en Nueva Guinea Occidental (más tarde conocida como Irian Jaya ). [44] Se mezclaron cristales de sal con pirimetamina para proporcionar una sal de pirimetamina al 0,07%. Como no había tiendas en la zona de captación, cada unidad familiar recibía quincenalmente una cantidad de sal del maestro local o de otro miembro de la comunidad del pueblo. A los tres meses y medio del inicio de la campaña, se informaron niveles clínicamente significativos de resistencia a la pirimetamina . Luego se decidió mezclar el stock restante de sal pirimetaminizada con cloroquina en polvo. El contenido de base de cloroquina fue del 0,04 % o 140 mg por adulto por semana basado en un consumo de sal de 5 g por día. Se investigó la aparición de resistencia a la cloroquina , pero no se detectó. Por lo demás, la distribución de sales medicinales no tuvo ningún efecto y se concluyó que "el método de Pinotti no ofrece perspectivas de erradicación de la malaria...". La explicación dada por el autor a este hallazgo es que "el consumo de sal por parte de los niños era demasiado pequeño para reducir significativamente la reserva de parásitos de los grupos de edad más jóvenes". [ cita necesaria ]
Entre 1961 y 1965, el uso de sal cloroquinizada se hizo obligatorio en un área de 109.000 km2 ( 42.000 millas cuadradas) en Guyana , abarcando una población de 48.500 personas. [45] La sal cloroquinizada se preparó en una planta de sal estatal para proporcionar una concentración de cloroquina del 0,43%. La sal se vendía en bolsas de plástico de dos libras. El Estado tenía el monopolio de la sal. La única fuente alternativa era la sal importada de contrabando desde Brasil. Aunque se utilizó sal cloroquinizada, su popularidad se vio limitada por la aparición de una dermatitis fotoalérgica llamada popularmente "picazón de sal" que se observó en todas las áreas de tratamiento. La resistencia a la cloroquina se observó por primera vez en 1962 en el área con la menor absorción relativa de sal cloroquinizada. En el transcurso de los meses siguientes se observó una sustitución completa de las cepas susceptibles por cepas resistentes de P. falciparum . Tras la reintroducción de la fumigación con DDT, la prevalencia de P. falciparum disminuyó. [ cita necesaria ]
En el sudeste asiático, el proyecto de sal medicinal en Pailin , en la frontera entre Kampuchea y Tailandia , demostró cómo se puede desarrollar resistencia a los medicamentos cuando una gran población de P. falciparum que sufre altas tasas de transmisión está expuesta a una intensa presión farmacológica. [46] El proyecto se lanzó en 1960 y abarcó una población de aproximadamente 20.000 personas. Se mezcló sal marina con pirimetamina en una concentración del 0,05%. Entre 1960 y 1961 se distribuyeron en la zona 77 toneladas de sal medicinal. Después de que se informó de una resistencia generalizada a la pirimetamina, la pirimetamina fue reemplazada por cloroquina. De 1961 a 1962 se distribuyeron 75 toneladas de cloroquina. En dos distritos indicadores, las tasas de parásitos disminuyeron del 40% al 7% y del 27% al 14%. [47] Los aislamientos de P. falciparum resistentes a la cloroquina se detectaron por primera vez en Pailin en 1962 y parecían estar muy extendidos en 1966. Sin embargo, no se realizó ningún estudio para documentar la prevalencia en el área. Los factores que condujeron al surgimiento y propagación de la resistencia a las drogas parecen haber sido la introducción continua de inmigrantes no inmunes, atraídos por la promesa de una riqueza rápida gracias a la extracción de piedras preciosas, y la presión prolongada sobre las drogas resultante del consumo individual y la administración masiva de drogas. . Sin relación con los MDA, en 2008 se informó en Pailin la aparición de cepas de P. falciparum resistentes a la artemisinina ; esto puede haber estado relacionado con el uso excesivo de derivados de la artemisinina, incluidos medicamentos falsificados , pero no con los MDA programáticos. [48] [49] [50]
Otros proyectos de control de la malaria han utilizado MDA, pero nunca se han publicado o se han publicado como informes técnicos. [51] [52]
Que los MDA puedan considerarse exitosos o no depende de las expectativas de lo que podrían lograr; muchos estudios no definen si su objetivo principal era interrumpir la transmisión o controlar la enfermedad. Cuando se utilizaron MDA como parte de un intento de interrumpir completamente la transmisión, casi siempre fallaron. Sólo un proyecto, llevado a cabo en Aneityum , una pequeña isla aislada en el Pacífico, logró interrumpir permanentemente la transmisión utilizando MDA como una de varias estrategias de control de la malaria. Sin embargo, aunque no pudieron interrumpir la transmisión, muchos proyectos de la MDA condujeron a una marcada reducción de la prevalencia del parásito y probablemente tuvieron un marcado efecto también transitorio en la morbilidad y mortalidad relacionadas con la malaria . La mayoría de los primeros ensayos utilizaron diseños de estudio que ahora se considerarían inadecuados para proporcionar una respuesta definitiva sobre los resultados del estudio. Por ejemplo, se utilizaron con frecuencia comparaciones de antes y después. Esas comparaciones son especialmente poco fiables en el caso de las enfermedades transmitidas por vectores, cuya incidencia puede mostrar marcadas variaciones de una estación a otra, así como de un año a otro. Además, en varios estudios solo se comparó una única área o grupo de intervención y control a pesar de que un solo grupo de control no puede proporcionar resultados estadísticamente interpretables (ver falacia n = 1 ). [ cita necesaria ]
Las deficiencias en los diseños de estudio mencionadas anteriormente reflejan la evolución de la metodología de investigación durante los últimos 50 años. La evaluación de una intervención como la MDA se complica por el hecho de que el efecto de la intervención sobre la transmisión sólo puede medirse a nivel comunitario y no a nivel individual. Los métodos de ensayo que utilizan una comunidad, una aldea o un grupo como unidad de inferencia han tardado más en evolucionar que los utilizados para los ensayos aleatorios individuales. Hay, con algunas excepciones notables, pocos ensayos aleatorios por conglomerados correctamente diseñados y analizados y realizados por investigadores de atención sanitaria antes de 1978. Una desventaja importante para los investigadores que necesitan utilizar el enfoque por conglomerados, además de la necesidad de un tamaño de muestra grande, es la necesidad de utilizar métodos estadísticos que difieren de los métodos familiares utilizados en los ensayos aleatorios individuales. Se han logrado avances significativos en el desarrollo de métodos estadísticos para el análisis de datos correlacionados . [ cita necesaria ]
La actual impopularidad de los MDA no se debe sólo a las dudas sobre los beneficios para la salud de esta intervención, sino también al temor de que los MDA faciliten la propagación de la resistencia a los medicamentos . A principios de la década de 1960 se planteó por primera vez la preocupación de que la MDA causara resistencia a la pirimetamina y más tarde a la cloroquina . La evidencia circunstancial vinculó el uso de sales medicinales con la aparición de resistencia a la cloroquina en la década de 1980: la resistencia a la cloroquina surgió primero en tres focos, a saber, América del Sur ( Colombia , Venezuela , Brasil ), el Sudeste Asiático ( Tailandia / Kampuchea ) y África ( Tanzania / Kenia ). Payne ha argumentado que el único factor común entre estas tres áreas epidemiológicamente diversas fue la distribución generalizada de sales medicinales antes de la aparición de la resistencia a la cloroquina. [9]
A diferencia de la MDA indirecta, la aparición de resistencia a los medicamentos no se ha relacionado con la administración de dosis terapéuticas de antipalúdicos a través de programas directos de MDA. La explicación probable radica en los diferentes perfiles farmacocinéticos que resultan de estos dos métodos de administración de fármacos. La administración de fármacos antipalúdicos en dosis terapéuticas da como resultado un único nivel máximo de fármaco que mata todas las cepas susceptibles. Sólo durante la vida media terminal del fármaco, cuando la concentración cae por debajo de la C mín , la concentración inhibidora que mata a la gran mayoría de la población de parásitos, las nuevas infecciones con cepas más resistentes tendrán una ventaja de supervivencia. Por tanto, los fármacos con una vida media terminal muy corta, incluidos los derivados de la artemisinina, conllevan un riesgo menor de seleccionar parásitos resistentes que los fármacos de acción más prolongada. Por el contrario, es probable que la administración de sales medicinales dé lugar a niveles de fármaco que oscilan en el rango subletal, que alcanzan un estado estable después de que se han administrado varias dosis. La situación empeora si se utilizan fármacos como la cloroquina, que se acumulan progresivamente. Esta situación, un aumento constante de la concentración del fármaco, es idéntica al diseño experimental utilizado para la inducción in vitro de resistencia a los fármacos. [53] Los proyectos de sales medicinales pueden considerarse experimentos in vivo a gran escala diseñados para seleccionar parásitos resistentes. [ cita necesaria ]
La administración de antipalúdicos a un gran número de personas con poca o ninguna evaluación preliminar podría provocar una toxicidad significativa , ya que casi todos los antipalúdicos de uso común pueden causar ocasionalmente eventos adversos graves. Por ejemplo, el uso generalizado de 8-aminoquinolinas en áreas donde la deficiencia de glucosa-6-fosfato deshidrogenasa es común conlleva el riesgo de precipitar episodios de hemólisis . Pocos proyectos de la MDA han informado específicamente sobre eventos adversos. No se han informado resultados potencialmente mortales como resultado de un MDA, pero un evento adverso grave poco común, como una discrasia sanguínea, probablemente no se habría detectado sin una vigilancia activa de los eventos adversos que no se informaron en ninguno de los estudios. Existe un riesgo teórico de que la administración de medicamentos antipalúdicos durante el tratamiento con AMM a mujeres en el primer trimestre del embarazo, algunas de las cuales tal vez no sepan que están embarazadas, pueda provocar anomalías fetales. Los beneficios del control de la malaria deben sopesarse frente a los problemas potenciales. Por lo tanto, es probable que la MDA sólo se utilice en zonas con muy alta endemicidad de malaria. [ cita necesaria ]