Las adhesinas son componentes de la superficie celular o apéndices de bacterias que facilitan la adhesión o adherencia a otras células o superficies, generalmente en el huésped que infectan o en el que viven. Las adhesinas son un tipo de factor de virulencia .
La adherencia es un paso esencial en la patogénesis o infección bacteriana , necesaria para colonizar un nuevo huésped . [1] La adherencia y las adhesinas bacterianas también son un objetivo potencial para la profilaxis o el tratamiento de infecciones bacterianas. [2]
Las bacterias generalmente se encuentran adheridas a las superficies y viviendo en estrecha asociación con ellas. Durante la vida bacteriana, una bacteria está sometida a frecuentes fuerzas de corte . En el sentido más crudo, las adhesinas bacterianas sirven como anclajes que permiten a las bacterias superar estas fuerzas de corte ambientales, permaneciendo así en el entorno deseado. Sin embargo, las adhesinas bacterianas no sirven como una especie de velcro bacteriano universal. Más bien, actúan como moléculas específicas de reconocimiento de superficies, lo que permite dirigir una bacteria particular a una superficie particular, como el tejido de las raíces en las plantas, los tejidos de los conductos lagrimales en los mamíferos o incluso el esmalte dental. [3]
La mayoría de las fimbrias de bacterias gramnegativas funcionan como adhesinas, pero en muchos casos es una subunidad proteica menor en la punta de las fimbrias la que es la adhesina real. En las bacterias grampositivas, una capa superficial de proteína o polisacárido sirve como adhesina específica. Para lograr una adherencia efectiva a las superficies hospedantes, muchas bacterias producen múltiples factores de adherencia llamados adhesinas .
Las adhesinas bacterianas proporcionan tropismo de especies y tejidos . Las adhesinas son expresadas tanto por bacterias patógenas como por bacterias saprofitas . Esta prevalencia los marca como factores clave de virulencia microbiana , además de la capacidad de una bacteria para producir toxinas y resistir las defensas inmunes del huésped.
A través de los mecanismos de la evolución, diferentes especies de bacterias han desarrollado diferentes soluciones al problema de unir proteínas específicas del receptor a la superficie de la bacteria. Hoy en día se pueden observar en la literatura muchos tipos y subclases diferentes de adhesinas bacterianas.
La estructura típica de una adhesión bacteriana es la de una fimbria o pilus . [3] La adhesión bacteriana consiste principalmente en una proteína estructural intramembranosa que proporciona un andamio sobre el que se pueden unir varias adhesinas extracelulares. [3] Sin embargo, como en el caso de las fimbrias CFA1, la propia proteína estructural a veces puede actuar como una adhesión si una porción de la proteína se extiende hacia la MEC .
La adhesina bacteriana mejor caracterizada es la adhesina fimbrial FimH tipo 1. Esta adhesina es responsable de la adhesión sensible a la D-manosa . [3] La bacteria sintetiza una proteína precursora que consta de 300 aminoácidos y luego procesa la proteína eliminando varios péptidos señal, dejando finalmente una proteína de 279 aminoácidos. [3] La FimH madura se muestra en la superficie bacteriana como un componente del orgánulo fimbrial tipo 1. [3]
En 1999, la estructura de FimH se resolvió mediante cristalografía de rayos X. FimH está plegado en dos dominios. El dominio adhesivo N terminal juega el papel principal en el reconocimiento de superficies, mientras que el dominio C-terminal es responsable de la integración de orgánulos. [5] Un bucle tetrapeptídico une los dos dominios. Además, se ha identificado una bolsa de unión a carbohidratos en la punta del dominio adhesivo N-terminal. [5] Esta estructura básica se conserva en las adhesinas fimbriales tipo 1, aunque estudios recientes han demostrado que las mutaciones inducidas in vitro pueden conducir a la adición de especificidad del dominio C-terminal, lo que resulta en una adhesión bacteriana con sitios de flexión duales y fenotipos de unión relacionados. [6]
La mayoría de los patógenos bacterianos aprovechan la adhesión específica a las células huésped como principal factor de virulencia . "Se ha identificado una gran cantidad de adhesinas bacterianas con especificidades de receptor individuales". [3] Muchos patógenos bacterianos son capaces de expresar una variedad de adhesinas diferentes. La expresión de estas adhesinas en diferentes fases durante la infección desempeña el papel más importante en la virulencia basada en la adhesión. [3] Numerosos estudios han demostrado que la inhibición de una sola adhesina en este esfuerzo coordinado a menudo puede ser suficiente para hacer que una bacteria patógena no sea virulenta . Esto ha llevado a la exploración de la interrupción de la actividad de las adhesinas como método de tratamiento de infecciones bacterianas.
El estudio de las adhesinas como punto de explotación para las vacunas proviene de estudios iniciales que indicaban que un componente importante de la inmunidad protectora contra ciertas bacterias provenía de la capacidad de prevenir la unión de las adhesinas. [7] Además, las adhesinas son candidatos a vacunas atractivos porque a menudo son esenciales para la infección y están ubicadas en la superficie, lo que las hace fácilmente accesibles a los anticuerpos .
La eficacia de los anticuerpos anti-adhesina queda ilustrada por estudios con FimH, la adhesina de Escherichia coli uropatógena (UPEC). El trabajo con E. coli surge de observaciones de la inmunidad adquirida en humanos. Los niños de países del tercer mundo pueden sufrir varios episodios de diarrea asociada a E. coli durante los primeros tres años de vida. Si el niño sobrevive a este período inicial de susceptibilidad, las tasas de infección suelen disminuir sustancialmente. Los estudios de campo muestran que esta inmunidad adquirida se dirige principalmente contra las adhesinas bacterianas. [3]
Estudios recientes del Instituto Politécnico de Worcester muestran que el consumo de jugo de arándano puede inhibir la acción de las adhesinas UPEC. Utilizando microscopía de fuerza atómica, los investigadores han demostrado que las fuerzas de adhesión disminuyen con el tiempo después del consumo de jugo de arándano . [8] Esta investigación ha abierto la puerta a una mayor exploración de vacunas administradas por vía oral que explotan las adhesinas bacterianas.
Varios problemas crean desafíos para el investigador que explora el concepto de inmunidad anti-adhesina. En primer lugar, una gran cantidad de adhesinas bacterianas diferentes se dirigen a los mismos tejidos humanos. Además, una bacteria individual puede producir múltiples tipos diferentes de adhesina, en diferentes momentos, en diferentes lugares y en respuesta a diferentes desencadenantes ambientales. [3] Finalmente, muchas adhesinas se presentan como diferentes variedades antigénicas inmunológicamente distintas, incluso dentro del mismo clon (como es el caso de Neisseria gonorrhoeae ). [9]
A pesar de estos desafíos, se están logrando avances en la creación de vacunas antiadhesivas. En modelos animales, la inmunización pasiva con anticuerpos anti FimH y la vacunación con la proteína redujeron significativamente la colonización por UPEC. [10] Además, las adhesinas FHA y pertactina de Bordetella pertussis son componentes de tres de las cuatro vacunas acelulares contra la tos ferina actualmente autorizadas para su uso en los EE. UU. Además, se están explorando vacunas antiadhesivas como una solución para las infecciones del tracto urinario (ITU). Se demostró que el uso de péptidos de adhesión sintéticos FimH previene la infección de la mucosa urogenital por E. coli en ratones. [11]
La familia Dr de adhesinas se une al componente antígeno del grupo sanguíneo Dr del factor acelerador de la descomposición (DAF). [12] Estas proteínas contienen estructuras de adherencia tanto fimbriadas como afimbriadas y median la adherencia de Escherichia coli uropatógena al tracto urinario. [13] Lo hacen induciendo el desarrollo de largas extensiones celulares que envuelven a las bacterias. [12] También confieren el fenotipo de hemaglutinación resistente a manosa, que puede ser inhibido por el cloranfenicol . Se cree que la porción N-terminal de la proteína madura es responsable de la sensibilidad al cloranfenicol. [14] Además, inducen la activación de varias cascadas de transducción de señales , incluida la activación de la quinasa PI-3 . [12]
La familia Dr de adhesinas está particularmente asociada con cistitis y pielonefritis asociada al embarazo . [12]
Moléculas de adhesión multivalentes
Las moléculas de adhesión multivalente (MAM) son una familia muy extendida de adhesinas que se encuentran en bacterias Gram negativas, incluidas E. coli , Vibrio , Yersinia y Pseudomonas aeruginosa . [15] Los MAM contienen repeticiones en tándem de dominios de entrada a células de mamíferos (MCE) que se unen específicamente a proteínas de la matriz extracelular y lípidos aniónicos en los tejidos del huésped. Dado que abundan en muchos patógenos de importancia clínica, las moléculas de adhesión multivalentes son un objetivo potencial para los antiinfecciosos profilácticos o terapéuticos. Se demostró que el uso de un inhibidor de la adhesión dirigido a MAM disminuye significativamente la colonización de heridas por quemaduras por Pseudomonas aeruginosa resistente a múltiples fármacos en ratas. [dieciséis]
N. gonorrhoeae es un huésped restringido casi exclusivamente a los humanos. [3] "Extensos estudios han establecido adhesinas fimbriales tipo 4 de factores de virulencia de N. gonorrhoeae ". [3] Estos estudios han demostrado que sólo las cepas capaces de expresar fimbrias son patógenas. La alta supervivencia de los neutrófilos polimorfonucleares (PMN) caracteriza a las infecciones por Neisseria gonorrhoeae . Además, estudios recientes realizados en Estocolmo han demostrado que Neisseria puede hacer autostop en los PMN utilizando sus adhesinas pili, ocultándolos así de la actividad fagocítica de los neutrófilos . Esta acción facilita la propagación del patógeno por toda la capa de células epiteliales. [17]
Las cepas de Escherichia coli más conocidas por causar diarrea se pueden encontrar en el tejido intestinal de cerdos y humanos, donde expresan K88 y CFA1. [18] para adherirse al revestimiento intestinal. Además, la UPEC causa alrededor del 90% de las infecciones del tracto urinario . [19] De las E. coli que causan infecciones urinarias , el 95% expresa fimbrias tipo 1. FimH en E. coli supera la respuesta inmune basada en anticuerpos mediante la conversión natural del estado de alta a baja afinidad. A través de esta conversión, la adhesión de FimH puede eliminar los anticuerpos unidos a ella. Escherichia coli FimH proporciona un ejemplo de respuesta inmune específica de conformación que mejora el impacto sobre la proteína. [19] Al estudiar esta adhesión en particular, los investigadores esperan desarrollar vacunas específicas para la adhesión que puedan servir como modelo para la mediación de anticuerpos en la adhesión de patógenos. [19]
Las adhesinas también se utilizan en la comunicación celular y se unen a comunicadores de superficie. También se puede utilizar para unirse a otras bacterias.