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Adenovirus oncolítico

Las variedades de adenovirus se han explorado ampliamente como vector viral para terapia génica y también como virus oncolítico . [1]

De los muchos virus diferentes que se están explorando por su potencial oncolítico, un adenovirus fue el primero en ser aprobado por una agencia reguladora, la cepa genéticamente modificada H101. Obtuvo la aprobación regulatoria en 2005 de la Administración Estatal de Alimentos y Medicamentos de China (SFDA) para el tratamiento del cáncer de cabeza y cuello. [2] [3]

Ingeniería de adenovirus oncolíticos

Los adenovirus han pasado hasta ahora por tres generaciones de desarrollo. [4] Algunas de las estrategias para la modificación de los adenovirus se describen a continuación.

Atenuación

Para que se produzca la replicación del adenovirus, la célula huésped debe ser inducida a la fase S por proteínas virales que interfieren con las proteínas del ciclo celular. El gen adenoviral E1A es responsable de la inactivación de varias proteínas, incluida la del retinoblastoma , lo que permite la entrada en la fase S. El gen adenoviral E1B55kDa coopera con otro producto adenoviral, E4ORF6, para inactivar p53 , evitando así la apoptosis . Inicialmente se propuso que un mutante de adenovirus que careciera del gen E1B55kDa, dl1520 (ONYX-015), podría replicarse selectivamente en células deficientes en p53 . [ cita requerida ]

Un adenovirus condicionalmente replicativo (CRAd) con una deleción de 24 pares de bases en el dominio de unión al retinoblastoma de la proteína E1A ( Ad5-Δ24E3 ), no puede silenciar el retinoblastoma y, por lo tanto, no puede inducir la fase S en las células huésped. [5] Esto restringe a Ad5-Δ24E3 a la replicación solo en células proliferantes, como las células tumorales. [ cita requerida ]

Orientación

El grupo de adenovirus más comúnmente utilizado es el serotipo 5 (Ad5), cuya unión a las células huésped se inicia por interacciones entre el receptor celular del virus Coxsackie y el adenovirus (CAR), y el dominio de perilla del trímero de la proteína de la cubierta del adenovirus . El CAR es necesario para la infección por adenovirus. [6] Aunque se expresa ampliamente en las células epiteliales , la expresión de CAR en tumores es extremadamente variable, lo que conduce a resistencia a la infección por Ad5. [6] La reorientación de Ad5 desde CAR, a otro receptor que se expresa ubicuamente en las células cancerosas, puede superar esta resistencia. [6]

Se pueden administrar moléculas adaptadoras biespecíficas junto con el virus para redirigir el tropismo de la proteína de la cubierta viral. Estas moléculas son proteínas de fusión que están formadas por un anticuerpo generado contra el dominio de perilla de la proteína de la cubierta del adenovirus, fusionado a un ligando natural para un receptor de la superficie celular. [7] Se ha demostrado que el uso de moléculas adaptadoras aumenta la transducción viral. Sin embargo, los adaptadores agregan complejidad al sistema y el efecto de la unión de la molécula adaptadora sobre la estabilidad del virus es incierto. [ cita requerida ]
Este método implica modificar genéticamente el dominio de la perilla de la fibra de la proteína de la cubierta viral para alterar su especificidad. Los péptidos cortos agregados al extremo C-terminal de la proteína de la cubierta alteraron con éxito el tropismo viral. [8] La adición de péptidos más grandes al extremo C-terminal no es viable porque reduce la integridad del adenovirus, posiblemente debido a un efecto sobre la trimerización de la fibra. La proteína de la fibra también contiene una estructura de bucle HI, que puede tolerar inserciones de péptidos de hasta 100 residuos sin ningún efecto negativo sobre la integridad del adenovirus. Un motivo RGD insertado en el bucle HI de la proteína de la perilla de la fibra, cambia la especificidad hacia las integrinas , que con frecuencia se sobreexpresan en el adenocarcinoma de esófago . [8] [9] Cuando se combinan con una forma de orientación no transduccional, estos virus demostraron ser agentes terapéuticos efectivos y selectivos para el adenocarcinoma de esófago. [ cita requerida ]
Este enfoque aprovecha el promotor desregulado para impulsar y controlar la expresión de genes adenovirales. Por ejemplo, la expresión de la enzima ciclooxigenasa-2 (Cox-2) está elevada en una variedad de cánceres y tiene una baja expresión hepática, lo que la convierte en un promotor específico de tumores adecuado. AdCox2Lluc es un CRAd dirigido contra el adenocarcinoma de esófago al colocar los genes tempranos bajo el control de un promotor Cox-2 (los adenovirus tienen dos genes tempranos, E1A y E1B, que son esenciales para la replicación). [9] Cuando se combina con la orientación transduccional, AdCox2Lluc mostró potencial para el tratamiento del adenocarcinoma de esófago. Cox-2 también es un posible candidato a promotor específico de tumores para otros tipos de cáncer, incluido el cáncer de ovario. [ cita requerida ]
Un promotor tumoral específico adecuado para el cáncer de próstata es el antígeno prostático específico (PSA), cuya expresión es muy elevada en el cáncer de próstata. CN706 es un CRAd con un promotor tumoral específico del PSA que impulsa la expresión del gen adenoviral E1A, necesario para la replicación viral. El título de CN706 es significativamente mayor en las células positivas al PSA. [10]
Adenovirus oncolítico controlado por elemento de respuesta de microARN
Otra capa de regulación que ha surgido para controlar la replicación adenoviral es el uso de microARN (miARN) como dianas artificiales o elementos de respuesta a miARN (MREs). La expresión diferencial de miARN entre tejidos sanos y tumores permite diseñar virus oncolíticos para que su capacidad de replicación se vea afectada en aquellos tejidos de interés, pero permitiendo su replicación en las células tumorales.

Armarse con transgenes

Para mejorar la eficacia, los transgenes terapéuticos se integran en el adenovirus oncolítico [16]

Genes inmunoestimulantes Como el interferón α (IFNα), [17] el factor de necrosis tumoral alfa (TNFα), [18] y la interleucina 12 (IL-12) [19] se han integrado en los adenovirus oncolíticos para mejorar la respuesta inmunitaria dentro del microambiente tumoral. Cuando estas moléculas se expresan selectivamente en las células tumorales, los adenovirus oncolíticos promueven respuestas inmunitarias contra el tumor y minimizan los efectos secundarios sistémicos [20]

Los adenovirus oncolíticos se han modificado genéticamente con un transgén que codifica el factor estimulante de colonias de granulocitos y macrófagos (GM-CSF) para mejorar la presentación de antígenos tumorales por parte de las células presentadoras de antígenos (APC). Este enfoque tiene como objetivo mejorar el reconocimiento del tumor por parte de las células T y las respuestas inmunitarias posteriores [21] , [22]

Los adenovirus oncolíticos han sido modificados genéticamente para expresar inhibidores de puntos de control (CTLA-4, anticuerpos anti-PD-L1) para liberar el freno de la actividad de las células T [23] , [24] y para expresar moléculas coestimuladoras (CD40L, 4-1BBL) para aumentar la activación y proliferación de las células T [25] , [26].

Ejemplos

Oncorina (H101)

El H101 y el muy similar Onyx-015 han sido diseñados para eliminar un mecanismo de defensa viral que interactúa con un gen humano normal p53 , que con mucha frecuencia está desregulado en las células cancerosas. [3] A pesar de las promesas de los primeros trabajos de laboratorio in vivo , estos virus no infectan específicamente las células cancerosas, pero aún así matan células cancerosas preferentemente. [3] Si bien no se conocen las tasas de supervivencia general, las tasas de respuesta a corto plazo se duplican aproximadamente para H101 más quimioterapia en comparación con la quimioterapia sola. [3] Parece funcionar mejor cuando se inyecta directamente en un tumor y cuando no se suprime la fiebre resultante. [3] La terapia sistémica (como a través de una infusión a través de una vía intravenosa) es deseable para tratar la enfermedad metastásica. [27] Ahora se comercializa bajo la marca Oncorine . [28]

Ónix-015 (DL1520)

Onyx-015 (originalmente llamado Ad2/5 dl1520 [29] [30] ) es un virus oncolítico experimental creado mediante ingeniería genética de un adenovirus . [29] [31] Se ha probado como un posible tratamiento para el cáncer. Se ha eliminado el gen E1B-55kDa, lo que permite que el virus se replique selectivamente en células cancerosas deficientes en p53 y las lise . [32]

Evolución dirigida

La investigación tradicional se ha centrado en el serotipo 5 del adenovirus de la especie C (Ad5) para crear vacunas oncolíticas para su posible uso como tratamiento del cáncer. Sin embargo, datos recientes sugieren que puede no ser el mejor serotipo del virus para obtener todos los agentes oncolíticos para el tratamiento de las neoplasias malignas humanas. [33] Por ejemplo, las vacunas oncolíticas basadas en el serotipo Ad5 tienen una eficacia clínica relativamente pobre como monoterapias. [34] [35] [36] [37] La ​​necesidad de una mayor potencia (infectividad y actividad lítica) ha llevado a una búsqueda ampliada que incluye un mayor número de serotipos de adenovirus menos estudiados. [ cita requerida ]

ColoAd1

Un adenovirus oncolítico no perteneciente a la especie C que se encuentra actualmente en desarrollo es ColoAd1 . Se creó mediante un proceso de “evolución dirigida”. Esto implica la creación de nuevas variantes virales o serotipos dirigidos específicamente contra las células tumorales mediante rondas de selección dirigida utilizando grandes poblaciones de virus precursores recombinantes generados aleatoriamente. La mayor biodiversidad producida por el paso inicial de recombinación homóloga proporciona un gran grupo aleatorio de candidatos virales que luego pueden pasar por una serie de pasos de selección diseñados para conducir hacia un resultado preespecificado (por ejemplo, una mayor actividad específica del tumor) sin requerir ningún conocimiento previo de los mecanismos virales resultantes que son responsables de ese resultado. [38] Una aplicación particular de este enfoque produjo ColoAd1, que es un nuevo virus oncolítico quimérico Ad11p/Ad3 del Grupo B con especificidad para el cáncer de colon humano y un amplio espectro de actividad anticancerígena en tumores sólidos comunes. [38] La eficacia terapéutica de ColoAd1 se está evaluando actualmente en tres ensayos clínicos en curso (consulte el Registro de ensayos clínicos de la UE para obtener más detalles). La potencia de ColoAd1 puede mejorarse aún más mediante el uso de transgenes terapéuticos, que pueden introducirse en el genoma de ColoAd1 sin comprometer la selectividad o la actividad del virus. Estudios recientes con ColoAd1 han demostrado un mecanismo único de muerte celular similar a la oncosis con expresión de marcadores de muerte celular inflamatoria y formación de ampollas en la membrana celular y han destacado los mecanismos por los cuales ColoAd1 altera el metabolismo de la célula huésped para facilitar la replicación. [39] [40]

Fondo

Los tumores se forman en las células cuando las mutaciones en los genes implicados en el control del ciclo celular y la apoptosis se acumulan con el tiempo. [41] La mayoría de los tumores estudiados tienen defectos en la vía supresora de tumores p53 . [42] p53 es un factor de transcripción que desempeña un papel en la apoptosis , el ciclo celular y la reparación del ADN . Bloquea la progresión celular en respuesta al estrés celular o al daño del ADN. Muchos virus se replican alterando el ciclo celular y explotando las mismas vías que se alteran en las células cancerosas. [43] Las proteínas E1B producidas por los adenovirus protegen a la célula infectada uniéndose a los factores de transcripción p53 y degradándolos, [44] impidiéndole apuntar a la célula para la apoptosis. Esto permite que el virus se replique, empaquete su genoma, lisa la célula y se propague a nuevas células. [ cita requerida ]

Esto dio lugar a la idea de que un adenovirus alterado podría utilizarse para atacar y eliminar células cancerosas. Onyx-015 es un adenovirus que se desarrolló en 1987 con la función del gen E1B inactivada , [45] lo que significa que las células infectadas con Onyx-015 son incapaces de bloquear la función de p53. Si Onyx-015 infecta una célula normal , con un gen p53 funcional , la acción del factor de transcripción p53 impedirá que se multiplique. Sin embargo, si Onyx-015 infecta una célula deficiente en p53, debería poder sobrevivir y replicarse, lo que daría como resultado la destrucción selectiva de células cancerosas.

Ensayos clínicos

A partir de 2023, hay varios ensayos clínicos en curso y finalizados que prueban adenovirus oncolíticos. [46] [47] [48]

ColoAd1 de PsiOxus Therapeutics ha entrado en la fase I/II del estudio clínico con su vacuna oncolítica. La fase I del ensayo reclutó a pacientes con tumores sólidos metastásicos y mostró evidencia de replicación del virus dentro de los sitios tumorales después de la administración intravenosa. La segunda fase del estudio ColoAd1 implicará la comparación de la inyección intratumoral con la intravenosa para examinar la replicación viral, la propagación viral, la necrosis tumoral y las respuestas inmunitarias antitumorales (consulte el Registro de ensayos clínicos de la UE para obtener más detalles).

ÓNIX-015 (DL1520)/H101

Las patentes para el uso terapéutico de ONYX-015 pertenecen a ONYX Pharmaceuticals [49] [50] y se utilizó en combinación con los agentes quimioterapéuticos estándar cisplatino y 5-fluorouracilo para combatir tumores de cabeza y cuello. [51] Onyx-015 se ha probado ampliamente en ensayos clínicos, con datos que indican que es seguro y selectivo para el cáncer. [52] Sin embargo, se ha demostrado un efecto terapéutico limitado después de la inyección y no se detectó la propagación sistémica del virus. [53] Sin embargo, ONYX-015 cuando se combinó con quimioterapia demostró ser razonablemente eficaz en una proporción de casos. Durante estos ensayos surgió una gran cantidad de informes que cuestionaban la selectividad subyacente del p53, con algunos informes que mostraban que en algunos cánceres con un p53 de tipo salvaje, ONYX-015 en realidad funcionó mejor que en sus contrapartes p53 mutantes. Estos informes frenaron el avance a través de ensayos de Fase III en los EE. UU., sin embargo, recientemente China autorizó ONYX-015 para uso terapéutico como H101 . [54] El desarrollo posterior de Onyx-015 se abandonó a principios de la década de 2000, y los derechos exclusivos se otorgaron a la empresa china Shanghai Sunway Biotech. El 17 de noviembre de 2005, la Administración Estatal de Alimentos y Medicamentos de China aprobó H101 , un adenovirus oncolítico similar a Onyx-015 (E1B-55K/E3B-deleted), para su uso en combinación con quimioterapia para el tratamiento del cáncer nasofaríngeo refractario en etapa avanzada . [55] [56] Fuera de China, el impulso a la clínica para ONYX-015 se ha interrumpido en gran medida por razones financieras y hasta que se pueda encontrar un mecanismo real . [57]

Véase también

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