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Proteína E1B del adenovirus

La proteína E1B del adenovirus suele hacer referencia a una de las dos proteínas transcritas a partir del gen E1B del adenovirus : una proteína de 55 kDa y una proteína de 19 kDa. Estas dos proteínas son necesarias para bloquear la apoptosis en las células infectadas por el adenovirus. Las proteínas E1B actúan para impedir la apoptosis inducida por la pequeña proteína E1A del adenovirus, que estabiliza el p53 , un supresor tumoral. [1] [2]

Funciones

E1B-19k

E1B-19k bloquea un mecanismo de apoptosis independiente de p53. Sin E1B-19k, se produce la degradación del ADN celular y viral, además de la muerte prematura de la célula huésped durante el ciclo lítico, lo que limita la replicación viral. [3] E1B-19k imita a MCL1 , que es una proteína antiapoptótica celular. [4] En las células infectadas, la expresión de E1A da como resultado la degradación de MCL-1, que normalmente se une a la proteína propaptótica, BAK . [4] La activación de BAK induce la apoptosis mediante cooligomerización con otra proteína proapoptótica, BAX . Juntos, BAK y BAX forman poros en la membrana mitocondrial, liberando proteínas apoptógenas como el citocromo c . [3] [5] Esta y otras proteínas liberadas de las mitocondrias conducen a la activación de la caspasa-9 y la caspasa-3 y el programa apoptótico resultante. [6] Sin embargo, en las células infectadas por adenovirus, BAK y BAX activados son secuestrados por E1B-19k, impidiendo la vía. [3]

E1B-55k

E1B-55k impide que p53 inhiba el ciclo celular y evita que induzca la apoptosis. [7] Las observaciones muestran que E1b-55k inhibe la activación por p53 al unirle un dominio de represión, convirtiéndolo de activador a represor de genes activados por p53. Esto estabiliza p53 y provoca un gran aumento en la concentración de p53. Además, p53 unido a E1B-55k tiene una afinidad por su sitio de unión que es diez veces mayor que p53 libre. [8] Presumiblemente, esta mayor afinidad y concentración de p53 convierte al complejo p53-E1B-55k en un poderoso represor. [9]

La E1B-55k también forma un complejo con E4orf6, una proteína viral. [10] El complejo E1B-55k/E4orf6 en células infectadas se ensambla con otras proteínas celulares para formar un complejo de ubiquitina ligasa . [11] Esencialmente, el complejo E1B-55k/E4orf6 toma el control de los complejos de ubiquitina ligasa celulares y les da subunidades de reconocimiento de sustrato viral. [9] Hay dos sustratos conocidos para estas ubiquitina ligasas; p53 y el complejo MRN . [11] [12] El complejo MRN, si no está unido por la ubiquitina ligasa E1B-55K/E4orf6, tratará los extremos del ADN viral como una rotura de ADN de doble cadena y el ADN viral se liga en largos concatémeros de genomas surtidos aleatoriamente. [13]

Estudios estructurales y bioinformáticos han demostrado que E1B-55k, que es específico de los mastadenovirus de mamíferos , ha evolucionado por exaptación a partir de una proteína de cápside menor similar a LH3 codificada por atadenovirus . [14]

Véase también

Referencias

  1. ^ Lowe, SW; Ruley, HE (1993). "La estabilización del supresor tumoral p53 es inducida por el adenovirus 5 E1A y acompaña a la apoptosis". Genes & Development . 7 (4): 535–545. doi : 10.1101/gad.7.4.535 . PMID  8384579.
  2. ^ White, E; Cipriani, R (10 de enero de 1990). "Función de las proteínas E1B del adenovirus en la transformación: organización alterada de filamentos intermedios en células transformadas que expresan la proteína de 19 kilodalton". Biología celular molecular . 10 (1): 120–130. doi :10.1128/MCB.10.1.120. PMC 360719 . PMID  2136765. 
  3. ^ abc White, Eileen (2001). "Regulación del ciclo celular y la apoptosis por los oncogenes del adenovirus". Oncogene . 20 (54): 7836–7846. doi : 10.1038/sj.onc.1204861 . PMID  11753666.
  4. ^ ab Cuconati, Andrea; Chandreyee, Mukherjee; Perez, Denise; White, Eileen (2003). "La respuesta al daño del ADN y la destrucción de MCL-1 inician la apoptosis en células infectadas por adenovirus". Genes & Development . 17 (23): 2922–2932. doi :10.1101/gad.1156903. PMC 289151 . PMID  14633975. 
  5. ^ White, E; Cuconati, A (2002). "Homólogos virales de BCL-2: papel de la apoptosis en la regulación de la infección viral". Genes & Development . 16 (19): 2465–2478. doi : 10.1101/gad.1012702 . PMID  12368257.
  6. ^ Cory, Suzanne; Huang, David; Adams, Jerry (2003). "La familia Bcl-2: funciones en la supervivencia celular y la oncogénesis". Oncogene . 22 (53): 8590–8607. doi : 10.1038/sj.onc.1207102 . PMID  14634621.
  7. ^ Debbas, M; White, E (abril de 1993). "El p53 de tipo salvaje media la apoptosis por E1A, que es inhibida por E1B". Genes & Development . 7 (4): 546–554. doi : 10.1101/gad.7.4.546 . PMID  8384580.
  8. ^ Martin, ME; Berk, AJ (1998). "El adenovirus E1B 55k reprime la activación de p53 in vitro". Revista de Virología . 72 (4): 3146–3154. doi :10.1128/JVI.72.4.3146-3154.1998. PMC 109770 . PMID  9525640. 
  9. ^ ab Berk, Arnold (2005). "Lecciones recientes en expresión génica, control del ciclo celular y biología celular a partir de adenovirus". Oncogene . 24 (52): 7673–7685. doi : 10.1038/sj.onc.1209040 . PMID  16299528.
  10. ^ Sarnow, P; Hearing, P; Anderson, CW; Halbert, DN; Shenk, T; Levine, AJ (1984). "El antígeno tumoral de 58.000 daltons de la región temprana 1B del adenovirus está físicamente asociado con una proteína de 25.000 daltons de la región temprana 4 en células infectadas productivamente". Journal of Virology . 49 (3): 692–700. doi :10.1128/JVI.49.3.692-700.1984. PMC 255526 . PMID  6699935. 
  11. ^ ab Querido, Emmanuelle; Blanchette, Paola; Yan, Qin; Kamura, Takumi; Morrison, Megan; Boivin, Dominique; Kaelin, William; Conaway, Ronald; Conaway, Joan; Branton, Philip (2001). "La degradación de p53 por las proteínas E4orf6 y E1B55k del adenovirus se produce a través de un nuevo mecanismo que implica un complejo que contiene Cullin". Genes & Development . 15 (23): 3104–3117. doi :10.1101/gad.926401. PMC 312842 . PMID  11731475. 
  12. ^ Stracker, Travis; Carson, Christian; Weitzman, Matthew (2002). "Las oncoproteínas de adenovirus inactivan el complejo de reparación del ADN Mre11-RAd50-NBS1". Nature . 418 (6895): 348–352. Bibcode :2002Natur.418..348S. doi :10.1038/nature00863. PMID  12124628. S2CID  4413110.
  13. ^ Weiden, MD; Ginsberg, HS (1994). "La eliminación de la región E4 del genoma produce concatémeros de adenovirus". PNAS . 91 (1): 153–157. Bibcode :1994PNAS...91..153W. doi : 10.1073/pnas.91.1.153 . PMC 42904 . PMID  8278357. 
  14. ^ Marabini, R; Condezo, GN; Krupovic, M; Menéndez-Conejero, R; Gómez-Blanco, J; San Martín, C (2021). "La estructura casi atómica de un atadenovirus revela un motivo de unión a la cápside conservado y variaciones intergenerales en las proteínas cementantes". Avances científicos . 7 (14): eabe6008. Código Bib : 2021SciA....7.6008M. doi :10.1126/sciadv.abe6008. PMC 8011978 . PMID  33789897.