La acondroplasia es un trastorno genético con un patrón de herencia autosómico dominante cuya característica principal es el enanismo . [3] Es la causa más común de enanismo [4] y afecta aproximadamente a 1 de cada 27.500 personas. [3] En quienes padecen esta afección, los brazos y las piernas son cortos , mientras que el torso suele tener una longitud normal. [3] Los afectados tienen una altura adulta promedio de 131 centímetros (4 pies 4 pulgadas) para los hombres y 123 centímetros (4 pies) para las mujeres. [3] Otras características pueden incluir una cabeza agrandada con frente prominente (protuberancia frontal) [3] y subdesarrollo de la parte media de la cara (hipoplasia de la parte media de la cara). [6] Las complicaciones pueden incluir apnea del sueño o infecciones de oído recurrentes . [3] La acondroplasia incluye la extremadamente rara displasia esquelética de extremidades cortas con inmunodeficiencia combinada grave .
La acondroplasia es causada por una mutación en el gen del receptor 3 del factor de crecimiento de fibroblastos ( FGFR3 ) que provoca que su proteína sea hiperactiva . [3] La acondroplasia produce un crecimiento óseo endocondral deficiente (crecimiento óseo dentro del cartílago). [7] El trastorno tiene un modo de herencia autosómico dominante , lo que significa que solo se requiere una copia mutada del gen para que se produzca la afección. [8] Alrededor del 80% de los casos ocurren en hijos de padres sin la enfermedad y son el resultado de una nueva mutación ( de novo o esporádica), que comúnmente se origina como un cambio espontáneo durante la espermatogénesis . [5] El resto se hereda de un padre con la condición. [3] El riesgo de una nueva mutación aumenta con la edad del padre . [4] En familias con dos padres afectados, los niños que heredan ambos genes afectados generalmente mueren antes de nacer o en la primera infancia debido a dificultades respiratorias. [3] La afección generalmente se diagnostica según las características clínicas, pero puede confirmarse mediante pruebas genéticas . [5] Las mutaciones en FGFR3 también causan afecciones relacionadas con la acondroplasia, incluida la hipocondroplasia y SADDAN (acondroplasia grave con retraso en el desarrollo y acantosis nigricans), un trastorno poco común del crecimiento óseo caracterizado por anomalías esqueléticas, cerebrales y cutáneas que provocan una displasia esquelética grave de las extremidades cortas con Inmunodeficiencia combinada grave . [9]
Los tratamientos incluyen terapia de molécula pequeña con un análogo del péptido natriurético C ( vosoritida ), aprobado para mejorar la velocidad de crecimiento en niños con acondroplasia según los resultados de ensayos en humanos de fase 3, aunque se desconocen sus efectos a largo plazo. [10] También se puede utilizar la terapia con hormona de crecimiento . [5] Es posible que se requieran esfuerzos para tratar o prevenir complicaciones como obesidad , hidrocefalia , apnea obstructiva del sueño , infecciones del oído medio o estenosis espinal . [5] Los grupos de apoyo apoyan a las personas con acondroplasia, incluidos Little People of America (LPA) y Growing Stronger. También existen organizaciones médicas sin fines de lucro para difundir información sobre opciones de tratamiento y manejo, incluido el desarrollo de recursos para pacientes.
Los niños con acondroplasia suelen tener menos tono muscular; debido a esto es común que tengan retraso en la marcha y en la motricidad. También es común que los niños tengan piernas arqueadas, escoliosis, lordosis, artritis, problemas de flexibilidad de las articulaciones, problemas respiratorios, infecciones de oído y dientes apiñados. [12] Estos problemas se pueden tratar con cirugía, aparatos ortopédicos o fisioterapia. [ cita necesaria ]
La hidrocefalia es un efecto grave asociado con la acondroplasia en niños. Esta afección ocurre cuando el líquido cefalorraquídeo no puede fluir hacia adentro y hacia afuera del cráneo debido a cómo se estrecha la columna. [13] Esta acumulación de líquido se asocia con agrandamiento de la cabeza, vómitos, letargo, dolores de cabeza e irritabilidad. [14] Comúnmente se realiza una cirugía de derivación para tratar esta afección, pero también se puede realizar una tercera ventriculostomía endoscópica. [15]
Los adultos con acondroplasia a menudo enfrentan problemas de obesidad y apnea del sueño. También es típico que los adultos experimenten entumecimiento u hormigueo en las piernas debido a la compresión de los nervios. [ cita necesaria ]
Algunas investigaciones han encontrado que los adultos con acondroplasia también pueden experimentar complicaciones psicosociales , generalmente asociadas con la baja estatura. [7] [16]
El embarazo en mujeres con acondroplasia se considera de mayor riesgo. Las mujeres con acondroplasia generalmente dan a luz a sus bebés mediante cesárea para prevenir complicaciones que podrían ocurrir con un parto natural. [17] La inteligencia y la esperanza de vida suelen ser casi normales, aunque la compresión de la unión craneocervical aumenta el riesgo de muerte en la infancia. [18]
La acondroplasia es causada por una mutación en el gen del receptor 3 del factor de crecimiento de fibroblastos ( FGFR3 ). [19] Este gen codifica una proteína llamada receptor 3 del factor de crecimiento de fibroblastos, que contribuye a la producción de colágeno y otros componentes estructurales en tejidos y huesos. [20] Cuando el gen FGFR3 muta, interfiere con la forma en que esta proteína interactúa con los factores de crecimiento, lo que lleva a complicaciones con la producción ósea. El cartílago no puede convertirse completamente en hueso, lo que hace que el individuo tenga una altura desproporcionadamente más baja. [21]
En el desarrollo normal, el FGFR3 tiene un efecto regulador negativo sobre el crecimiento óseo. En la acondroplasia, la forma mutada del receptor es constitutivamente activa y esto conduce a huesos severamente acortados. Este es un ejemplo de una mutación de ganancia de función . El efecto es genéticamente dominante , siendo suficiente una variante del gen FGFR3 para causar acondroplasia, mientras que dos copias del gen mutante son invariablemente fatales ( letales recesivas ) antes o poco después del nacimiento. Esto ocurre debido a una insuficiencia respiratoria debido a una caja torácica poco desarrollada. [3] Las personas con acondroplasia a menudo nacen de padres que no padecen la afección debido a una mutación espontánea . [22]
Cuando la acondroplasia se hereda, su patrón es autosómico dominante. En las parejas en las que uno de los miembros tiene acondroplasia, existe un 50% de posibilidades de transmitir el trastorno a su hijo en cada embarazo. En situaciones en las que ambos padres tienen acondroplasia, hay un 50% de posibilidades de que el niño tenga acondroplasia, un 25% de posibilidades de que no la tenga y un 25% de posibilidades de que el niño herede el gen de ambos padres, lo que da como resultado una doble dominancia y conduce a enfermedades letales. displasia ósea . [23]
Los estudios han demostrado que las nuevas mutaciones genéticas para la acondroplasia se heredan exclusivamente del padre y ocurren durante la espermatogénesis ; Se ha teorizado que los espermatozoides que portan la mutación en FGFR3 tienen una ventaja selectiva sobre los espermatozoides con FGFR3 normal. [4] La frecuencia de mutaciones en los espermatozoides que conducen a la acondroplasia aumenta en proporción a la edad paterna, así como en proporción a la exposición a radiaciones ionizantes . [24] La tasa de aparición de acondroplasia en hijos de padres mayores de 50 años es de 1 en 1.875, en comparación con 1 en 15.000 en la población general. [25] Una investigación realizada por el urólogo Harry Fisch del Centro de Reproducción Masculina del Hospital Presbiteriano de Columbia en 2013 indicó que en los humanos este defecto puede heredarse exclusivamente del padre y se vuelve cada vez más probable con la edad paterna, específicamente en los hombres que se reproducen después de los 35 años. [26]
Existen otros dos síndromes con una base genética similar a la acondroplasia: la hipocondroplasia y la displasia tanatofórica .
La acondroplasia se puede detectar antes del nacimiento mediante una ecografía prenatal , aunque los signos suelen ser sutiles y no evidentes antes de la semana 24 de embarazo. [27] Se puede realizar una prueba de ADN antes del nacimiento para detectar la homocigosidad , en la que se heredan dos copias del gen mutante, una condición letal que conduce a la muerte fetal . El diagnóstico posnatal de la acondroplasia suele ser sencillo e implica una evaluación de las características físicas y radiográficas. [28] Las características clínicas incluyen megalocefalia, extremidades cortas, frente prominente, cifosis toracolumbar e hipoplasia de la parte media de la cara. [29] Se pueden observar complicaciones como maloclusión dental, hidrocefalia y otitis media repetida. [29] El riesgo de muerte en la infancia aumenta debido a la probabilidad de compresión de la médula espinal con o sin obstrucción de las vías respiratorias superiores. [ cita necesaria ]
Un estudio esquelético es útil para confirmar el diagnóstico de acondroplasia. El cráneo es grande, con un agujero magno estrecho y una base relativamente pequeña. Los cuerpos vertebrales son cortos y aplanados con una altura de disco intervertebral relativamente grande y hay un canal espinal estrechado congénitamente . Las alas ilíacas son pequeñas y cuadradas, con una estrecha muesca ciática y un techo acetabular horizontal. [30] [31] Los huesos tubulares son cortos y gruesos con placas metafisarias ahuecadas y ensanchadas y de crecimiento irregular. [30] Hay sobrecrecimiento del peroné . La mano es ancha con metacarpianos y falanges cortas y una configuración de tridente. Las costillas son cortas con extremos anteriores ahuecados. [30] Si las características radiológicas no son clásicas, se debe considerar la búsqueda de un diagnóstico diferente. Debido a la estructura ósea extremadamente deformada, las personas con acondroplasia suelen tener " doble articulación ". El diagnóstico se puede realizar mediante ecografía fetal por la discordancia progresiva entre la longitud corta del fémur y el diámetro biparietal según la edad. La configuración de la mano en tridente se puede ver si los dedos están completamente extendidos. [ cita necesaria ]
Otra característica común del síndrome es la giba toracolumbar en la infancia. [32]
No existe cura conocida para la acondroplasia, aunque se ha encontrado la causa de la mutación en el receptor del factor de crecimiento. Aunque la utilizan personas sin acondroplasia para ayudar en el crecimiento, la hormona del crecimiento humano no ayuda a las personas con acondroplasia, que implica una vía hormonal diferente. Por lo general, los mejores resultados aparecen dentro del primer y segundo año de terapia. [33] Después del segundo año de terapia con hormona del crecimiento, el crecimiento óseo beneficioso disminuye, [34] por lo que la terapia no es un tratamiento satisfactorio a largo plazo. [33] En diciembre de 2020, el tratamiento de la acondroplasia con hormona del crecimiento humano estaba aprobado solo en Japón. [35]
Se utiliza un fármaco de molécula pequeña, vosoritida, para mejorar la velocidad de crecimiento en niños con acondroplasia, [10] aunque se desconocen sus efectos a largo plazo. La vosoritida inhibe la actividad de FGFR3 . [36] Ha estado disponible gradualmente en diferentes países a partir de 2021.
El alargamiento de las extremidades aumentará la longitud de las piernas y los brazos de una persona con acondroplasia, [37] pero existe poco consenso médico con respecto a esta práctica. La edad de la cirugía puede variar desde la primera infancia hasta la edad adulta. [38]
Las investigaciones también han demostrado que presentar a los padres de niños con acondroplasia grupos de apoyo y defensa en el momento del diagnóstico puede mejorar los resultados. [39] Existen varios grupos de defensa de pacientes para apoyar a las personas con acondroplasia y sus familias. [40] Hay recursos disponibles para ayudar a los pacientes y sus cuidadores con información que pueden distribuir a sus médicos, quienes pueden no estar familiarizados con los requisitos médicos únicos del manejo de la acondroplasia. También se encuentran disponibles pautas de mejores prácticas orientadas a los médicos para guiar a los médicos que manejan los trastornos de la columna, [41] estenosis del foramen magno, [6] implicaciones craneofaciales, [42] embarazo, [43] y necesidades perioperatorias [44] de personas con acondroplasia. .
La acondroplasia es una de varias afecciones congénitas con presentaciones similares, como la osteogénesis imperfecta , la displasia epifisaria múltiple tardía, la acondrogénesis , la osteopetrosis y la displasia tanatofórica . Esto dificulta las estimaciones de prevalencia, con criterios de diagnóstico cambiantes y subjetivos a lo largo del tiempo. Un estudio detallado y de larga duración realizado en los Países Bajos encontró que la prevalencia determinada al nacer era sólo de 1,3 por 100.000 nacidos vivos. [45] Otro estudio al mismo tiempo encontró una tasa de 1 por 10.000. [45] Una revisión y un metanálisis de 2020 estimaron una prevalencia mundial de 4,6 por 100 000. [46]
Además de los desafíos físicos, las personas con acondroplasia también pueden experimentar desafíos psicológicos como miedo o percepción negativa de las personas con acondroplasia. Gollust et al. han indicado que los adultos con acondroplasia tienden a tener menor autoestima, ingresos anuales, logros educativos y calidad de vida (CV) en general en comparación con sus hermanos no afectados. [47] Curiosamente, el estudio Golust reveló que los sujetos tenían tantas probabilidades de citar desventajas relacionadas con las barreras sociales como aquellas relacionadas con problemas de salud y funcionamiento. [ cita necesaria ]
Por otro lado, otros investigadores, como Ancona, afirman que para muchos individuos en entornos inmediatos que tienen una aceptación natural de la condición desde el principio, su principal desafío radica en adaptarse a un mundo diseñado para quienes no tienen la condición. Sin embargo, cuando la sociedad rechaza la condición desde el principio y la asocia con ansiedad destructiva, daña significativamente la autoimagen del individuo y conduce a su exclusión social. Por lo tanto, el autor plantea la hipótesis de que un entorno de aceptación es crucial para prevenir un sufrimiento significativo en las personas con acondroplasia y garantizar los mejores resultados para las intervenciones correctivas, en lugar de perpetuar el rechazo. [48]
De manera similar, un estudio realizado en Japón por Nishimura y Hanaki encontró que los niños con acondroplasia enfrentaban desafíos relacionados con su baja estatura, pero no había indicios de inadaptación psicosocial. Plantearon la hipótesis de que centrarse en las estrategias de afrontamiento y la autoeficacia puede desempeñar un papel crucial en la promoción del bienestar psicológico entre los niños con acondroplasia. [49]
El apoyo social y las conexiones con los compañeros pueden ser importantes para las personas con acondroplasia. Los grupos de apoyo, las comunidades en línea y las organizaciones de defensa pueden brindar un sentido de pertenencia y ayudar a las personas con acondroplasia a conectarse con otras personas que comprenden sus experiencias. Además, estas comunidades pueden servir como recurso de información y apoyo tanto para las personas con acondroplasia como para sus familias. En los Estados Unidos , The Little People of America (LPA) es una organización nacional que brinda apoyo, recursos y defensa a personas con enanismo, incluida la acondroplasia. [50]
Debido a su desproporcionado enanismo, algunas razas de perros se han clasificado tradicionalmente como "acondroplásicos". Este es el caso de las razas dachshund , basset hound , corgi y bulldog . [51] [52] [53] Los datos de estudios de asociación del genoma completo en perros de extremidades cortas revelan una fuerte asociación de este rasgo con un retrogen que codifica el factor de crecimiento de fibroblastos 4 ( FGF4 ). [54] Por lo tanto, parece poco probable que los perros y los humanos sean acondroplásicos por las mismas razones. Sin embargo, los estudios histológicos en algunas razas de perros con acondroplasia han mostrado patrones celulares alterados en el cartílago que son muy similares a los observados en humanos que presentan acondroplasia. [55]
Se encontró una forma similar de acondroplasia en una camada de lechones de una cerda danesa fenotípicamente normal. El enanismo se heredó de forma dominante en la descendencia de esta camada. Los lechones nacieron fenotípicamente normales, pero se volvieron cada vez más sintomáticos a medida que alcanzaron la madurez. [56] Esto implicó una mutación de la proteína colágeno, tipo X, alfa 1 , codificada por el gen COL10A1. En humanos, una mutación similar (G595E) se ha asociado con la condrodisplasia metafisaria de Schmid (SMCD), un trastorno esquelético relativamente leve que también se asocia con enanismo. [ cita necesaria ]
La ahora extinta oveja Ancón fue creada por humanos mediante la cría selectiva de ovejas domésticas comunes con acondroplasia. El torso de tamaño promedio combinado con las piernas relativamente más pequeñas producidas por la acondroplasia fue valorado por hacer que las ovejas afectadas tuvieran menos probabilidades de escapar sin afectar la cantidad de lana o carne que producía cada oveja. [57]
Los hallazgos ecográficos de acondroplasia generalmente no son evidentes hasta las 24 semanas de gestación y, a menudo, son bastante sutiles.
El diagnóstico posnatal de acondroplasia es bastante sencillo. Una combinación de factores clínicos clave (es decir, macrocefalia, extremidades cortas, estatura corta con rizomelia y pliegues cutáneos redundantes) y radiográficos (es decir, pelvis característica con ilia corta y cuadrada, muescas sacrociáticas estrechas y distancias interpediculares cada vez más estrechas en las vértebras lumbares). La columna vertebral progresa de L1 a L5) permite un diagnóstico preciso en la mayoría de las personas con acondroplasia.
La cifosis toracolumbar espinal (giba) en bebés con acondroplasia es común, pero debe resolverse cuando el niño comienza a movilizarse.
Una terapia que se ofrece a los pacientes con ACH es el tratamiento con crecimiento humano recombinante (r-hGH) (aprobado hoy solo en Japón).
Aunque la evidencia en esta área es escasa, en algunos países se recomienda el alargamiento de las extremidades y en otros no. ... El momento del alargamiento de las extremidades varía y se ha realizado desde la primera infancia hasta la vida adulta en personas con acondroplasia.
Se ha demostrado que es beneficioso presentar a los padres los grupos de defensa y apoyo.
