Las acetaldehído deshidrogenasas ( EC 1.2.1.10) son enzimas deshidrogenasas que catalizan la conversión de acetaldehído en acetil-CoA . Esto se puede resumir de la siguiente manera:
Acetaldehído + NAD + + Coenzima A ↔ Acetil-CoA + NADH + H +
En los seres humanos, existen tres genes conocidos que codifican esta actividad enzimática, ALDH1A1 , ALDH2 y el descubierto más recientemente ALDH1B1 (también conocido como ALDH5 ). Estas enzimas son miembros de la clase más amplia de aldehído deshidrogenasas .
El número CAS para este tipo de enzima es [9028-91-5].
La cisteína -302 es uno de los tres residuos Cys consecutivos y es crucial para la función catalítica de la enzima . El residuo se alquila con yodoacetamida en las isoenzimas citosólicas y mitocondriales, con modificaciones en Cys-302 indicativas de actividad catalítica con otros residuos. Además, la secuencia anterior Gln-Gly-Gln-Cys se conserva en ambas isoenzimas tanto para humanos como para caballos, lo que concuerda con que Cys-302 sea crucial para la función catalítica. [2]
Como se descubrió mediante mutagénesis dirigida , el glutamato -268 es un componente clave de la acetaldehído deshidrogenasa hepática y también es fundamental para la actividad catalítica. Dado que la actividad en mutantes no pudo restablecerse mediante la adición de bases generales, se sugiere que el residuo funciona como una base general para la activación del residuo esencial Cys-302. [3]
En las bacterias, la acilación de la acetaldehído deshidrogenasa forma un heterodímero bifuncional con la 4-hidroxi-2-cetovalerato aldolasa dependiente de metales . Utilizada en la degradación bacteriana de compuestos aromáticos tóxicos, la estructura cristalina de la enzima indica que los intermediarios se transportan directamente entre sitios activos a través de un canal intermediario hidrófobo , proporcionando un ambiente no reactivo en el cual mover el intermediario reactivo de acetaldehído desde el sitio activo de la aldolasa a la acetaldehído deshidrogenasa. sitio activo. Esta comunicación entre proteínas permite la transferencia eficiente de sustratos de un sitio activo al siguiente. [1]
Aunque las dos isoenzimas (ALDH1 y ALDH2) no comparten una subunidad común, la homología entre las proteínas ALDH1 y ALDH2 humanas es del 66% a nivel de nucleótidos codificantes y del 69% a nivel de aminoácidos , lo que resulta ser inferior a la 91% de homología entre ALDH1 humana y ALDH1 de caballo. Tal hallazgo es consistente con la evidencia que sugiere la divergencia evolutiva temprana entre las isoenzimas citosólicas y mitocondriales , como se observa en la homología del 50% entre las aspartato aminotransferasas mitocondriales y citosólicas de cerdo. [4]
En el hígado , el etanol se convierte en acetil CoA mediante un proceso de dos pasos. En el primer paso, la alcohol deshidrogenasa convierte el etanol en acetaldehído . En el segundo paso, el acetaldehído se convierte en acetil CoA mediante la acetaldehído deshidrogenasa. El acetaldehído es más tóxico que el alcohol y es responsable de muchos síntomas de resaca . [5]
Aproximadamente el 50% de las personas de ascendencia del noreste asiático tienen una mutación dominante en su gen de acetaldehído deshidrogenasa , [6] haciendo que esta enzima sea menos efectiva, lo que causa la reacción de rubor alcohólico , también conocida como síndrome de rubor asiático. Se encuentra una mutación similar en aproximadamente entre el 5% y el 10% de las personas de cabello rubio y ojos azules de ascendencia del norte de Europa. [7] En estas personas, el acetaldehído se acumula después de beber alcohol, lo que provoca síntomas de intoxicación por acetaldehído, incluido el característico enrojecimiento de la piel y aumento de la frecuencia cardíaca y respiratoria. [7] Otros síntomas pueden incluir calambres abdominales y del tracto urinario severos, sofocos y sofocos, sudoración profusa y malestar profundo . [7] Las personas con una actividad deficiente de la acetaldehído deshidrogenasa tienen muchas menos probabilidades de convertirse en alcohólicos , pero parecen tener un mayor riesgo de daño hepático, asma inducida por el alcohol y cáncer de orofaringe y esófago debido a la sobreexposición al acetaldehído. [7]
Esto demuestra que muchos de los efectos tóxicos del etanol están mediados por el metabolito acetaldehído y, por lo tanto, pueden mitigarse con sustancias como el fomepizol , que reduce eficazmente la tasa de conversión de etanol en acetaldehído in vivo .
ALDH2, que tiene una KM para acetaldehídos más baja que ALDH1 y actúa predominantemente en la matriz mitocondrial, es la principal enzima en el metabolismo del acetaldehído y tiene tres genotipos. Una mutación puntual única (G → A) en el exón 12 del gen ALDH2 provoca una sustitución del glutamato por lisina en el residuo 487, lo que da como resultado la enzima ALDH2K. [8] ALDH2K tiene un aumento de KM para NAD + , volviéndolo prácticamente inactivo en concentraciones celulares de NAD + . [6] Dado que ALDH2 es un tetrámero aleatorio, el genotipo heteromutado se reduce a solo un 6 % de actividad en comparación con el tipo salvaje, mientras que los genotipos homomutados tienen prácticamente cero actividad enzimática. [9] La subunidad deficiente en ALDH2 es dominante en la hibridación con una subunidad de tipo salvaje, lo que resulta en la inactivación de la isoenzima al interferir con la actividad catalítica y aumentar el recambio. [10] La variación genética de ALDH2 se ha correlacionado estrechamente con la dependencia del alcohol , con heterocigotos con un riesgo reducido en comparación con los homocigotos de tipo salvaje y homocigotos individuales para personas con deficiencia de ALDH2 con un riesgo muy bajo de alcoholismo. [11]
El fármaco disulfiram (Antabuse) previene la oxidación del acetaldehído a ácido acético y se utiliza en el tratamiento del alcoholismo. ALDH1 es fuertemente inhibido por el disulfiram, mientras que ALDH2 es resistente a su efecto. El residuo de cisteína en 302 en ALDH1 y 200 en ALDH2 está implicado como un sitio de unión de disulfiram en la enzima y sirve como un sitio de tiol sensible a disulfiram. [12] La unión covalente del disulfiram al tiol bloquea la unión de uno de los residuos de cisteína con yodoacetamida, inactivando así la enzima y reduciendo significativamente la actividad catalítica. La actividad se puede recuperar mediante tratamiento con 2-mercaptoetanol , aunque no con glutatión . [13]
El metronidazol (Flagyl), que se usa para tratar ciertas infecciones parasitarias y la colitis pseudomembranosa, causa efectos similares al disulfiram. La coprina (que es un aminoácido que se encuentra en ciertos hongos coprinoides ) se metaboliza in vivo en 1-aminociclopropanol, que también causa efectos similares.
ALDH1 participa en el metabolismo de la vitamina A. Los modelos animales sugieren que la ausencia del gen está asociada con la protección contra la adiposidad visceral ( PMC 2233696).
