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Siglec

Las siglecs (lectinas de tipo inmunoglobulina que se unen al ácido siálico) son proteínas de la superficie celular que se unen al ácido siálico . Se encuentran principalmente en la superficie de las células inmunitarias y son un subconjunto de las lectinas de tipo I. Existen 14 siglecs diferentes en mamíferos, que proporcionan una variedad de funciones diferentes basadas en las interacciones entre el receptor y el ligando de la superficie celular. [1]

Historia

El primer candidato Siglec descrito fue la sialoadhesina (Siglec-1/CD169), una proteína de adhesión similar a la lectina en los macrófagos . [2] Estudios paralelos de Ajit Varki y colegas sobre la CD22 previamente clonada (una proteína de la superficie de las células B involucrada en la adhesión y activación) mostraron evidencia directa de reconocimiento de ácido siálico. La clonación posterior de la sialoadhesina por Crocker reveló homología con CD22 (Siglec-2), CD33 (Siglec-3) y la glicoproteína asociada a la mielina (MAG/Siglec-4), lo que llevó a la propuesta de una familia de "sialoadhesinas". Varki luego sugirió el término Siglec como una mejor alternativa y como un subconjunto de lectinas de tipo I (tipo Ig) . Esta nomenclatura fue acordada y ha sido adoptada por casi todos los investigadores que trabajan en estas moléculas (por convención, los Siglecs siempre se escriben con mayúscula). Se han identificado varios Siglecs adicionales (Siglecs 5-12) en humanos que son muy similares en estructura a CD33 y, por lo tanto, se los conoce colectivamente como "Siglecs relacionados con CD33". [3] Se han identificado más Siglecs, incluidos Siglec-14 y Siglec-15. Los Siglecs se han caracterizado en dos grupos distintos: el primer grupo, altamente conservado en mamíferos, compuesto por sialoadhesinas, CD22, MAG y Siglec-15, y un segundo grupo que comprende Siglecs estrechamente relacionados con CD33. [4] [5] Otros, como Siglec-8 y Siglec-9, tienen homólogos en ratones y ratas (Siglec-F y Siglec-E respectivamente en ambos). Los humanos tienen un mayor número de Siglecs que los ratones, por lo que el sistema de numeración se basó en las proteínas humanas. [6]

Estructura

Dominio de inmunoglobulina variable de la sialoadhesina en complejo con un glicano sialilado, centrándose en el puente salino conservado que se encuentra en todos los siglecs
Dominio variable de inmunoglobulina de la sialoadhesina en complejo con un glicano sialilado. Los carbonos del glicano están en violeta, los carbonos de la proteína en verde, los oxígenos en rojo, los nitrógenos en azul y los hidrógenos en blanco.

Las siglecs son proteínas transmembrana de tipo I en las que el extremo NH3 + está en el espacio extracelular y el extremo COO− es citosólico . [7] Cada siglec contiene un dominio de inmunoglobulina de tipo V N-terminal ( dominio Ig) que actúa como receptor de unión para el ácido siálico. Estas lectinas se colocan en el grupo de lectinas de tipo I porque el dominio de lectina es un pliegue de inmunoglobulina. Todas las siglecs se extienden desde la superficie celular por dominios Ig de tipo C2 que no tienen actividad de unión. Las siglecs difieren en el número de estos dominios de tipo C2. [6] Como estas proteínas contienen dominios Ig, son miembros de la superfamilia de las inmunoglobulinas (IgSF).

La mayoría de los Siglecs, como CD22 y la familia relacionada con CD33, contienen ITIM ( motivos inhibidores basados ​​en tirosina del inmunorreceptor ) en su región citosólica. [7] Estos actúan para regular negativamente las vías de señalización que implican fosforilación , como las inducidas por ITAM ( motivos de activación basados ​​en tirosina del inmunorreceptor ). [8] Sin embargo, algunos, como Siglec-14, contienen residuos de aminoácidos positivos que ayudan a acoplar proteínas adaptadoras que contienen ITAM, como DAP12. [1]

Unión de ligando

Debido a la naturaleza ácida del ácido siálico, los sitios activos de Siglec contienen un residuo de arginina conservado que está cargado positivamente a pH fisiológico . Este aminoácido forma puentes salinos con el grupo carboxilo del residuo de azúcar. [6] Esto se ve mejor en la sialoadhesina, donde la arginina en la posición 97 forma puentes salinos con el grupo COO − del ácido siálico, produciendo una interacción estable. [9] Cada dominio de lectina es específico para el enlace que conecta el ácido siálico al glicano . El ácido siálico contiene numerosos grupos hidroxilo que pueden estar involucrados en la formación de enlaces glucosídicos , que se observan en los carbonos número 2, 3, 6 y 8 de la cadena principal del azúcar. La especificidad de unión de cada Siglec se debe a diferentes interacciones químicas entre el ligando del azúcar y los aminoácidos Siglec. La posición en el espacio de los grupos individuales en el azúcar y los aminoácidos de la proteína afecta el enlace del ácido siálico al que se une cada Siglec. Por ejemplo, la sialoadhesina se une preferentemente a los enlaces α2,3 sobre los enlaces α2,6. [9]

Función

Representación esquemática del proceso de señalización del receptor de células B y CD22, que muestra la estructura del dominio de CD22
Representación esquemática simplificada del proceso de señalización del receptor de células B y CD22. pTyr se refiere a la fosfotirosina. La línea bloqueada representa la inhibición.

La función principal de las Siglecs es unirse a los glicanos que contienen ácidos siálicos. Estas interacciones entre receptores y glicanos se pueden utilizar en la adhesión celular, la señalización celular y otros procesos. La función de las Siglecs se limita a su distribución celular. Por ejemplo, la MAG se encuentra solo en oligodendrocitos y células de Schwann, mientras que la sialoadhesina se localiza en los macrófagos.

La mayoría de las Siglecs son cortas y no se extienden lejos de la superficie celular. Esto evita que la mayoría de las Siglecs se unan a otras células, ya que las células de los mamíferos están cubiertas de glicanos que contienen ácido siálico. Esto significa que la mayoría de las Siglecs solo se unen a ligandos en la superficie de la misma célula, los llamados ligandos cis , ya que están "inundados" por los glicanos de la misma célula. Una excepción es la sialoadhesina, que contiene 16 dominios C2-Ig, lo que produce una proteína larga y extendida que le permite unirse a ligandos trans , es decir, ligandos que se encuentran en otras células. También se ha demostrado que otras, como MAG, se unen a ligandos trans .

Señalización

Los miembros de la familia siglec son receptores emparejados con funciones de señalización intracelular opuestas. [10] [11] Debido a sus regiones citoplasmáticas que contienen ITIM, la mayoría de los Siglecs interfieren con la señalización celular, inhibiendo la activación de las células inmunes. Una vez unidos a sus ligandos, los Siglecs reclutan proteínas inhibidoras como las fosfatasas SHP a través de sus dominios ITIM. [12] La tirosina contenida dentro del ITIM se fosforila después de la unión del ligando y actúa como un sitio de acoplamiento para las proteínas que contienen el dominio SH2 como las fosfatasas SHP. Esto conduce a la desfosforilación de las proteínas celulares, regulando a la baja las vías de señalización activadoras.

Ejemplos de señalización negativa:

Siglec-14 contiene un residuo de arginina en su región transmembrana. [15] Este se une a las proteínas DAP10 y DAP12 que contienen ITAM. Cuando se une a su ligando, Siglec-14 conduce a la activación de las vías de señalización celular a través de las proteínas DAP10 y DAP12. [7] Estas proteínas regulan positivamente las cascadas de fosforilación que involucran numerosas proteínas celulares, lo que conduce a la activación celular. Siglec-14 parece co-localizarse con Siglec-5, y como esta proteína inhibe las vías de señalización celular, coordina funciones opuestas dentro de las células inmunes. [15]

Fagocitosis y adhesión

Las siglecs que pueden unirse a ligandos trans , como la sialoadhesina, permiten que se produzcan interacciones entre células. Estas interacciones glicano-Siglec permiten que las células se unan entre sí, lo que permite la señalización en algunos casos o, en el caso de la sialoadhesina, la captación de patógenos . Originalmente, se pensaba que la función de la sialoadhesina era importante para la unión a los glóbulos rojos . La sialoadhesina carece de un ITIM citosólico o de un residuo positivo para unirse a los adaptadores que contienen ITAM y, por lo tanto, se cree que no influye en la señalización. Los estudios muestran que esta proteína está implicada en la fagocitosis de bacterias que contienen estructuras de glicano altamente sialiladas, como el lipopolisacárido de Neisseria meningitidis . [16] La unión a estas estructuras permite que el macrófago fagocite estas bacterias, limpiando el sistema de patógenos.

Siglec-7 también se utiliza para unirse a patógenos como Campylobacter jejuni . Esto ocurre de manera dependiente del ácido siálico y pone a las células NK y a los monocitos , en los que se expresa Siglec-7, en contacto con estas bacterias. [17] La ​​célula NK puede entonces matar a estos patógenos extraños.

Estudios de knock-out

Los estudios de knock-out se utilizan a menudo para descubrir la función que tienen las proteínas dentro de una célula. A menudo se utilizan ratones, ya que expresan proteínas ortólogas de las nuestras u homólogas extremadamente similares.

Algunos ejemplos de Siglecs knock-out incluyen:

Siglecs humanos/primates

Esta tabla resume brevemente la distribución celular de cada Siglec humano/primate; la especificidad de ligamiento que cada uno tiene para la unión al ácido siálico; el número de dominios C2-Ig que contiene; y si contiene un ITIM o un residuo positivo para unirse a proteínas adaptadoras que contienen ITAM. Las referencias en los encabezados de las columnas corresponden a toda la información que se muestra en esa columna, a menos que se muestren otras referencias. La información de Siglec-12 se menciona únicamente en [21] , excluyendo la especificidad de ligamiento.

Miméticos

Muchas patologías se han relacionado con las interacciones espontáneas entre el ácido siálico y los receptores de lectina similar a inmunoglobulina que se unen al ácido siálico (Siglec) inmunosupresores en células inmunes como el cáncer , [27] VIH-1 [28] e infección por estreptococo del grupo B. [29] [30] La familia del ácido siálico se ramifica a partir de los glicanos, cadenas de azúcar que comprenden varios monosacáridos que cubren la membrana de cada célula viva y muestran una asombrosa diversidad estructural. Los ácidos siálicos funcionan en el plegamiento de proteínas, el desarrollo neuronal, las interacciones celulares, entre muchos otros procesos fisiológicos. Como los ácidos siálicos se expresan abundantemente en vertebrados y no en microorganismos, se consideran autoantígenos o autoestructuras que desempeñan un papel importante en la inhibición de la actividad dañina del sistema inmunológico al regular los neutrófilos y la tolerancia de las células B. [31]

Dentro del sistema inmunológico, los Siglecs, especialmente aquellos relacionados con CD33, ácido siálico y patógenos que se unen a Siglec, están sujetos al fenómeno de coevolución descontrolada de la Reina Roja por una presión de selección que mantiene la capacidad del sistema inmunológico innato para el auto-reconocimiento y asegura la prevención de enfermedades autoinmunes. [32] [33] Esta cadena evolutiva y las mutaciones incesantes han hecho de Siglecs uno de los genes que evoluciona más rápidamente, evidenciado por diferencias tanto intra como inter-especies. [33] El polimorfismo de Siglec-12, -14 y -16 exclusivos de los humanos sugiere que la presión de selección está en curso. [32]

Como los Siglecs presentan preferencias de unión distintivas para el ácido siálico y sus modificaciones, se han realizado varios intentos de modificar químicamente los ligandos de ácido siálico naturales y, finalmente, se ha llegado a la creación de miméticos de ácido siálico (SAM) con una capacidad de unión y selectividad mejoradas hacia los Siglecs. [34]

Síntesis

Los SAM se pueden utilizar para atacar a Siglecs y modular las células que expresan Siglec modificando la cadena principal de ácido siálico en varias posiciones, desde C-2 a C-9. [34] [35] [36] Sin embargo, el ácido carboxílico debe dejarse intacto. [34] Los primeros intentos se realizaron para desarrollar miméticos de ácido siálico de alta afinidad para Siglec-2, lo que llevó al descubrimiento de que una mayor afinidad de unión provenía de enlaces de hidrógeno e interacciones lipofílicas entre SAM y Siglec-2. [34] Se han realizado varias modificaciones separadas en las posiciones C-2, C-5 y C-9, lo que llevó a Mesch et al. a plantear la hipótesis de que la modificación simultánea en las tres posiciones podría conducir a la optimización de la unión. [37]

El éxito en la mejora drástica de la unión de los SAM a Siglec 2 sugiere que un enfoque similar puede funcionar en otros miembros de la familia. Algunas modificaciones han incluido una modificación simultánea adicional en la posición C-4 en la cadena principal de ácido siálico. [34] El desarrollo de la química de clic de cicloadición de azida alquino catalizada por (cobre) I ( CuAAC ) ha acelerado la identificación de nuevos SAM y ha permitido la creación de nuevos SAM con alta unión a Siglec-3, -5, -6, -7 y -10. [38] A partir de 2017, se han informado SAM para la mayoría de Siglecs, excepto Siglec -6, -8, -11, -14, -15 y -16. [34]

La agrupación de receptores y la unión de alta avidez, conocida colectivamente como unión multivalente , pueden mejorar la eficacia de los SAM en el cuerpo humano. Actualmente, los avances en la glicoingeniería han hecho uso de nanopartículas decoradas con SAM, polímeros decorados con SAM y síntesis de SAM en células para presentar SAM a Siglecs. [34] También se ha demostrado que los liposomas reticulados con SAM ayudan a presentar antígenos a las células presentadoras de antígenos a través de las vías Siglec-1 o -7. [39] Además, las células humanas, diseñadas con ácidos siálicos que llevan Ac 5 NeuNPoc incorporado en sus sialoglucanos y 3-bromo-bencil azida, mostraron hiperactividad hacia Siglec-2. [34] [40]

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