Los ácidos biliares son ácidos esteroides que se encuentran predominantemente en la bilis de los mamíferos y otros vertebrados . En el hígado se sintetizan diversos ácidos biliares . [1] Los ácidos biliares se conjugan con residuos de taurina o glicina para dar aniones llamados sales biliares . [2] [3] [4]
Los ácidos biliares primarios son los sintetizados por el hígado. Los ácidos biliares secundarios resultan de acciones bacterianas en el colon . En los seres humanos, el ácido taurocólico y el ácido glicocólico (derivados del ácido cólico ) y el ácido tauroquenodesoxicólico y el ácido glicoquenodesoxicólico (derivados del ácido quenodesoxicólico ) son las principales sales biliares. Son aproximadamente iguales en concentración. [5] También se encuentran las sales de sus derivados 7-alfa-deshidroxilados, ácido desoxicólico y ácido litocólico , y los derivados de los ácidos cólico, quenodesoxicólico y desoxicólico representan más del 90% de los ácidos biliares biliares humanos. [5]
Los ácidos biliares comprenden aproximadamente el 80% de los compuestos orgánicos de la bilis (otros son los fosfolípidos y el colesterol ). [5] Un aumento de la secreción de ácidos biliares produce un aumento en el flujo de bilis. Los ácidos biliares facilitan la digestión de las grasas y aceites dietéticos . Sirven como tensioactivos formadores de micelas , que encapsulan los nutrientes, facilitando su absorción. [6] Estas micelas se suspenden en el quimo antes de su posterior procesamiento . Los ácidos biliares también tienen acciones hormonales en todo el cuerpo, particularmente a través del receptor farnesoide X y GPBAR1 (también conocido como TGR5). [7]
Cabe señalar que la síntesis de ácidos biliares es la única manera en que los humanos u otros mamíferos pueden excretar el exceso de colesterol, ya que el compuesto original de todos los ácidos biliares es el colesterol.
La síntesis de ácidos biliares se produce en las células del hígado , que sintetizan ácidos biliares primarios ( ácido cólico y ácido quenodesoxicólico en humanos) a través de la oxidación del colesterol mediada por el citocromo P450 en un proceso de varios pasos. Se sintetizan aproximadamente 600 mg de sales biliares diariamente para reemplazar los ácidos biliares perdidos en las heces, aunque, como se describe a continuación, se secretan, reabsorben en el intestino y se reciclan cantidades mucho mayores.
El paso limitante de la velocidad en la síntesis es la adición de un grupo hidroxilo de la séptima posición del núcleo esteroide por la enzima colesterol 7 alfa-hidroxilasa . Esta enzima está regulada negativamente por el ácido cólico, aumentada por el colesterol y es inhibida por las acciones de la hormona ileal FGF15/19 . [2] [3]
Antes de secretar cualquiera de los ácidos biliares (primarios o secundarios, ver más abajo), las células hepáticas los conjugan con glicina o taurina , para formar un total de 8 posibles ácidos biliares conjugados . Estos ácidos biliares conjugados a menudo se denominan sales biliares . El pKa de los ácidos biliares no conjugados está entre 5 y 6,5, [4] y el pH del duodeno oscila entre 3 y 5, por lo que cuando los ácidos biliares no conjugados están en el duodeno, casi siempre están protonados (forma HA), lo que hace que Son relativamente insolubles en agua. La conjugación de ácidos biliares con aminoácidos reduce el pKa del conjugado de ácido biliar/aminoácido a entre 1 y 4. Por lo tanto, los ácidos biliares conjugados casi siempre se encuentran en su forma desprotonada (A-) en el duodeno, lo que los hace mucho más agua. -Grasas solubles y mucho más capaces de cumplir su función fisiológica de emulsionar. [8] [9]
Una vez secretadas en la luz del intestino, las sales biliares son modificadas por las bacterias intestinales. Están parcialmente deshidroxilados. Sus grupos glicina y taurina se eliminan para dar ácidos biliares secundarios , ácido desoxicólico y ácido litocólico . El ácido cólico se convierte en ácido desoxicólico y el ácido quenodesoxicólico en ácido litocólico. Estos cuatro ácidos biliares se reciclan, en un proceso conocido como circulación enterohepática . [2] [3]
Como moléculas con regiones hidrofóbicas e hidrofílicas , las sales biliares conjugadas se ubican en la interfaz lípido/agua y, por encima de la concentración correcta, forman micelas . [9] La solubilidad adicional de las sales biliares conjugadas ayuda en su función al prevenir la reabsorción pasiva en el intestino delgado. Como resultado, la concentración de ácidos/sales biliares en el intestino delgado es lo suficientemente alta como para formar micelas y solubilizar lípidos. "Concentración micelar crítica" se refiere tanto a una propiedad intrínseca del propio ácido biliar como a la cantidad de ácido biliar necesaria para funcionar en la formación espontánea y dinámica de micelas. [9] Las micelas que contienen ácidos biliares ayudan a las lipasas a digerir los lípidos y los acercan a la membrana del borde en cepillo intestinal , lo que resulta en la absorción de grasas. [6]
La síntesis de ácidos biliares es una ruta importante del metabolismo del colesterol en la mayoría de las especies distintas de los humanos. El cuerpo produce alrededor de 800 mg de colesterol por día y aproximadamente la mitad de esa cantidad se utiliza para la síntesis de ácidos biliares, produciendo entre 400 y 600 mg al día. Los adultos humanos secretan entre 12 y 18 g de ácidos biliares en el intestino cada día, principalmente después de las comidas. El tamaño del depósito de ácidos biliares es de entre 4 y 6 g, lo que significa que los ácidos biliares se reciclan varias veces al día. Aproximadamente el 95% de los ácidos biliares se reabsorben mediante transporte activo en el íleon y se reciclan de regreso al hígado para su posterior secreción en el sistema biliar y la vesícula biliar . Esta circulación enterohepática de ácidos biliares permite una baja tasa de síntesis, sólo alrededor de 0,3 g/día, pero se secretan grandes cantidades en el intestino. [5]
Los ácidos biliares tienen otras funciones, incluida la eliminación del colesterol del cuerpo, impulsar el flujo de bilis para eliminar ciertos catabolitos (incluida la bilirrubina ), emulsionar vitaminas liposolubles para permitir su absorción y ayudar en la motilidad y la reducción de la flora bacteriana que se encuentra en el intestino delgado y el tracto biliar. [5]
Los ácidos biliares tienen acciones metabólicas en el cuerpo similares a las de las hormonas , actuando a través de dos receptores específicos, el receptor farnesoide X y el receptor de ácidos biliares acoplado a proteína G/TGR5 . [7] [10] Se unen menos específicamente a algunos otros receptores y se ha informado que regulan la actividad de ciertas enzimas [11] y canales iónicos [12] y la síntesis de diversas sustancias, incluidas las etanolamidas de ácidos grasos endógenos . [13] [14]
Las sales biliares constituyen una gran familia de moléculas, compuesta por una estructura esteroide con cuatro anillos, una cadena lateral de cinco u ocho carbonos que termina en un ácido carboxílico y varios grupos hidroxilo, cuyo número y orientación es diferente entre las especies específicas. sales biliares. [1] Los cuatro anillos están etiquetados como A, B, C y D, desde el más alejado hasta el más cercano a la cadena lateral con el grupo carboxilo. El anillo en D es un carbono más pequeño que los otros tres. La estructura se dibuja comúnmente con A a la izquierda y D a la derecha. Los grupos hidroxilo pueden estar en cualquiera de dos configuraciones: hacia arriba (o hacia afuera), denominado beta (β; a menudo dibujado por convención como una línea continua), o hacia abajo, denominado alfa (α; mostrado como una línea discontinua). Todos los ácidos biliares tienen un grupo 3-hidroxilo, derivado de la molécula original, el colesterol, en el que el 3-hidroxilo es beta. [1]
El paso inicial en la vía clásica de síntesis hepática de ácidos biliares es la adición enzimática de un grupo 7α hidroxilo por la colesterol 7α-hidroxilasa (CYP7A1) formando 7α-hidroxicolesterol . Luego se metaboliza a 7α-hidroxi-4-colesten-3-ona . Hay varios pasos en la síntesis de ácidos biliares que requieren 14 enzimas en total. [3] Esto da como resultado que la unión entre los dos primeros anillos esteroides (A y B) se altere, lo que hace que la molécula se doble; en este proceso, el 3-hidroxilo se convierte a la orientación α. El ácido biliar de 24 carbonos más simple tiene dos grupos hidroxilo en las posiciones 3α y 7α. Este es el ácido 3α,7α-dihidroxi-5β-colan-24-oico o, como se conoce más comúnmente, el ácido quenodesoxicólico . Este ácido biliar se aisló por primera vez del ganso doméstico , del cual se derivó la parte "cheno" del nombre (griego: χήν = ganso). El 5β en el nombre denota la orientación de la unión entre los anillos A y B del núcleo esteroide (en este caso, están doblados). El término "colan" denota una estructura esteroide particular de 24 carbonos, y "ácido 24-oico" indica que el ácido carboxílico se encuentra en la posición 24, al final de la cadena lateral. El ácido quenodesoxicólico lo producen muchas especies y es el ácido biliar funcional prototípico. [2] [3]
Una vía alternativa (ácida) de síntesis de ácidos biliares la inicia la esterol 27-hidroxilasa mitocondrial ( CYP27A1 ), expresada en el hígado, y también en macrófagos y otros tejidos. CYP27A1 contribuye significativamente a la síntesis total de ácidos biliares al catalizar la oxidación de la cadena lateral de esteroles, después de lo cual la escisión de una unidad de tres carbonos en los peroxisomas conduce a la formación de un ácido biliar C24. Las vías menores iniciadas por la 25-hidroxilasa en el hígado y la 24-hidroxilasa en el cerebro también pueden contribuir a la síntesis de ácidos biliares. La 7α-hidroxilasa ( CYP7B1 ) genera oxiesteroles , que pueden convertirse en CDCA en el hígado. [2] [3]
El ácido cólico , ácido 3α,7α,12α-trihidroxi-5β-colan-24-oico, el ácido biliar más abundante en humanos y muchas otras especies, fue descubierto antes que el ácido quenodesoxicólico. Es un ácido trihidroxibiliar con 3 grupos hidroxilo (3α, 7α y 12α). En su síntesis en el hígado, la hidroxilación de 12α se realiza por la acción adicional de CYP8B1 . Como ya se había descrito, el descubrimiento del ácido quenodesoxicólico (con 2 grupos hidroxilo) convirtió a este nuevo ácido biliar en un "ácido desoxicólico" porque tenía un grupo hidroxilo menos que el ácido cólico. [2] [3]
El ácido desoxicólico se forma a partir del ácido cólico mediante 7-deshidroxilación, lo que da como resultado 2 grupos hidroxilo (3α y 12α). Este proceso con ácido quenodesoxicólico da como resultado un ácido biliar con solo un grupo hidroxilo 3α, denominado ácido litocólico (lito = piedra), que se identificó por primera vez en un cálculo biliar de un ternero. Es poco soluble en agua y bastante tóxico para las células. [2] [3]
Diferentes familias de vertebrados han evolucionado para utilizar modificaciones de la mayoría de las posiciones en el núcleo esteroide y la cadena lateral de la estructura de los ácidos biliares. Para evitar los problemas asociados con la producción de ácido litocólico, la mayoría de las especies añaden un tercer grupo hidroxilo al ácido quenodesoxicólico. La eliminación posterior del grupo hidroxilo 7α por parte de las bacterias intestinales dará como resultado un ácido biliar dihidroxi menos tóxico pero aún funcional. A lo largo de la evolución de los vertebrados, se han elegido varias posiciones para la colocación del tercer grupo hidroxilo. Al principio se favoreció la posición 16α, especialmente en las aves. Posteriormente, esta posición fue sustituida en un gran número de especies seleccionando la posición 12α. Los primates (incluidos los humanos) utilizan 12α para la posición de su tercer grupo hidroxilo, produciendo ácido cólico. En ratones y otros roedores, la hidroxilación de 6β forma ácidos muricólicos (α o β dependiendo de la posición de 7 hidroxilo). Los cerdos tienen 6α hidroxilación en ácido hiocólico (ácido 3α,6α,7α-trihidroxi-5β-colanoico) y otras especies tienen un grupo hidroxilo en la posición 23 de la cadena lateral.
Se han descrito muchos otros ácidos biliares, a menudo en pequeñas cantidades, como resultado de modificaciones enzimáticas bacterianas o de otro tipo. Los epímeros "iso-" tienen el grupo 3-hidroxilo en la posición β. Los epímeros "alo-" tienen la configuración 5α, que cambia la posición relativa de los anillos A y B. [1]
El ácido ursodesoxicólico se aisló por primera vez de la bilis de oso , que se ha utilizado con fines medicinales durante siglos. Su estructura se asemeja al ácido quenodesoxicólico pero con el grupo 7-hidroxilo en la posición β. [1]
El ácido obeticólico , ácido 6α-etil-quenodesoxicólico, es un ácido biliar semisintético con mayor actividad como agonista del FXR, que se ha desarrollado como agente farmacéutico en determinadas enfermedades hepáticas. [15]
Los ácidos biliares también actúan como hormonas esteroides, secretadas por el hígado, absorbidas por el intestino y teniendo diversas acciones metabólicas directas en el cuerpo a través del receptor nuclear farnesoide X (FXR), también conocido por su nombre genético NR1H4 . [16] [17] [18] Otro receptor de ácidos biliares es el receptor de la membrana celular conocido como receptor 1 de ácidos biliares acoplado a proteína G o TGR5 . Muchas de sus funciones como moléculas de señalización en el hígado y los intestinos se deben a la activación de FXR, mientras que TGR5 puede estar involucrado en funciones metabólicas, endocrinas y neurológicas. [7] [19]
Como tensioactivos o detergentes , los ácidos biliares son potencialmente tóxicos para las células, por lo que sus concentraciones están estrictamente reguladas. La activación de FXR en el hígado inhibe la síntesis de ácidos biliares y es un mecanismo de control de retroalimentación cuando los niveles de ácidos biliares son demasiado altos. En segundo lugar, la activación del FXR por los ácidos biliares durante la absorción en el intestino aumenta la transcripción y la síntesis de FGF19 , que luego inhibe la síntesis de ácidos biliares en el hígado. [20]
La evidencia emergente asocia la activación de FXR con alteraciones en el metabolismo de los triglicéridos , el metabolismo de la glucosa y el crecimiento del hígado. [7] [21] [19]
Los ácidos biliares se unen a otras proteínas además de sus receptores hormonales (FXR y TGR5) y sus transportadores. Entre estos objetivos proteicos, la enzima fosfolipasa D específica de N-acil fosfatidiletanolamina (NAPE-PLD) genera amidas lipídicas bioactivas (p. ej., el cannabinoide endógeno anandamida ) que desempeñan funciones importantes en varias vías fisiológicas, incluidas las respuestas al estrés y al dolor, el apetito y la esperanza de vida. NAPE-PLD organiza una interacción directa entre las señales de lípidos amidas y la fisiología de los ácidos biliares. [13] [14]
Como los ácidos biliares se elaboran a partir del colesterol endógeno, la alteración de la circulación enterohepática de los ácidos biliares reducirá el colesterol. Los secuestradores de ácidos biliares se unen a los ácidos biliares en el intestino, impidiendo la reabsorción. Al hacerlo, se desvía una mayor cantidad de colesterol endógeno hacia la producción de ácidos biliares, lo que reduce los niveles de colesterol. Los ácidos biliares secuestrados luego se excretan en las heces. [22]
Las pruebas de ácidos biliares son útiles tanto en medicina humana como veterinaria, ya que ayudan en el diagnóstico de una serie de afecciones, incluidos tipos de colestasis como la colestasis intrahepática del embarazo , la derivación portosistémica y la displasia microvascular hepática en perros. [23] Las anomalías estructurales o funcionales del sistema biliar provocan un aumento de la bilirrubina ( ictericia ) y de los ácidos biliares en la sangre. Los ácidos biliares están relacionados con el picor ( prurito ) que es común en condiciones colestásicas como la cirrosis biliar primaria (CBP), la colangitis esclerosante primaria o la colestasis intrahepática del embarazo . [24] El tratamiento con ácido ursodesoxicólico se ha utilizado durante muchos años en estos trastornos colestásicos. [25] [26]
Se ha estudiado ampliamente la relación de los ácidos biliares con la saturación de colesterol en la bilis y la precipitación del colesterol para producir cálculos biliares. Los cálculos biliares pueden resultar de una mayor saturación de colesterol o bilirrubina , o de estasis biliar. Las concentraciones más bajas de ácidos biliares o fosfolípidos en la bilis reducen la solubilidad del colesterol y conducen a la formación de microcristales. Se ha utilizado la terapia oral con ácido quenodesoxicólico y/o ácido ursodesoxicólico para disolver los cálculos biliares de colesterol. [27] [28] [29] Los cálculos pueden reaparecer cuando se suspende el tratamiento. La terapia con ácidos biliares puede ser valiosa para prevenir los cálculos en determinadas circunstancias, como después de una cirugía bariátrica . [30]
Las concentraciones excesivas de ácidos biliares en el colon son una causa de diarrea crónica . Se encuentra comúnmente cuando el íleon es anormal o se ha extirpado quirúrgicamente, como en la enfermedad de Crohn , o causa una afección que se asemeja al síndrome del intestino irritable con predominio de diarrea (SII-D). Esta afección de diarrea de ácidos biliares/ malabsorción de ácidos biliares puede diagnosticarse mediante la prueba SeHCAT y tratarse con secuestrantes de ácidos biliares . [31]
Los ácidos biliares pueden tener cierta importancia en el desarrollo del cáncer colorrectal . [32] El ácido desoxicólico (DCA) aumenta en el contenido del colon de los seres humanos en respuesta a una dieta rica en grasas. [33] En poblaciones con una alta incidencia de cáncer colorrectal, las concentraciones fecales de ácidos biliares son más altas, [34] [35] y esta asociación sugiere que una mayor exposición del colon a los ácidos biliares podría desempeñar un papel en el desarrollo del cáncer. En una comparación particular, las concentraciones fecales de DCA en africanos nativos de Sudáfrica (que consumen una dieta baja en grasas) en comparación con los afroamericanos (que consumen una dieta rica en grasas) fueron de 7,30 frente a 37,51 nmol/g de heces de peso húmedo. [36] Los africanos nativos de Sudáfrica tienen una tasa de incidencia baja de cáncer de colon de menos de 1:100.000, [37] en comparación con la alta tasa de incidencia de los hombres afroamericanos de 72:100.000. [38]
Los estudios experimentales también sugieren mecanismos para los ácidos biliares en el cáncer de colon. La exposición de las células del colon a altas concentraciones de DCA aumenta la formación de especies reactivas de oxígeno , lo que provoca estrés oxidativo y también aumenta el daño al ADN. [39] Los ratones alimentados con una dieta con DCA agregado que imitaba los niveles de DCA colónico en humanos con una dieta rica en grasas desarrollaron neoplasia colónica , incluidos adenomas y adenocarcinomas ( cánceres ), a diferencia de los ratones alimentados con una dieta de control que producía una décima parte del nivel de DCA colónico que habían sin neoplasia de colon. [40] [41]
Los efectos del ácido ursodesoxicólico (AUDC) en la modificación del riesgo de cáncer colorrectal se han analizado en varios estudios, particularmente en la colangitis esclerosante primaria y la enfermedad inflamatoria intestinal , con resultados variables relacionados en parte con la dosis. [42] [43] La variación genética en la enzima clave de síntesis de ácidos biliares, CYP7A1 , influyó en la eficacia del AUDC en la prevención del adenoma colorrectal en un ensayo grande. [44]
Los ácidos biliares se pueden usar en inyecciones subcutáneas para eliminar la grasa no deseada (consulte Mesoterapia ). El ácido desoxicólico como inyectable ha recibido la aprobación de la FDA para disolver la grasa submentoniana. [45] Los ensayos de fase III mostraron respuestas significativas, aunque muchos sujetos tuvieron reacciones adversas leves de hematomas, hinchazón, dolor, entumecimiento, eritema y firmeza alrededor del área tratada. [46] [47]
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