Factor de transcripcion
El represor transcripcional CTCF, también conocido como proteína de 11 dedos de zinc o factor de unión a CCCTC, es un factor de transcripción que en los humanos está codificado por el gen CTCF . [5] [6] CTCF participa en muchos procesos celulares, incluida la regulación transcripcional , la actividad aislante , la recombinación V(D)J [7] y la regulación de la arquitectura de la cromatina . [8]
Descubrimiento
El factor de unión a CCCTC o CTCF se descubrió inicialmente como un regulador negativo del gen c-myc del pollo . Se descubrió que esta proteína se unía a tres repeticiones espaciadas regularmente de la secuencia central CCCTC y, por lo tanto, se denominó factor de unión CCCTC. [9]
Función
Se cree que la función principal de CTCF es regular la estructura tridimensional de la cromatina. [8] CTCF une hebras de ADN, formando así bucles de cromatina y ancla el ADN a estructuras celulares como la lámina nuclear . [10] También define los límites entre el ADN activo y heterocromático.
Dado que la estructura tridimensional del ADN influye en la regulación de los genes, la actividad del CTCF influye en la expresión de los genes. Se cree que CTCF es una parte principal de la actividad de los aislantes , secuencias que bloquean la interacción entre potenciadores y promotores. También se ha demostrado que la unión de CTCF promueve y reprime la expresión génica. Se desconoce si CTCF afecta la expresión genética únicamente a través de su actividad de bucle o si tiene alguna otra actividad desconocida. [8] En un estudio reciente, se ha demostrado que, además de demarcar los TAD , CTCF media los bucles promotor-potenciador, a menudo ubicados en regiones proximales al promotor, para facilitar las interacciones promotor-potenciador dentro de un TAD. [11] Esto está en línea con el concepto de que una subpoblación de CTCF se asocia con el complejo proteico ARN polimerasa II (Pol II) para activar la transcripción. Es probable que CTCF ayude a unir los potenciadores unidos al factor de transcripción con los elementos reguladores próximos al sitio de inicio de la transcripción y a iniciar la transcripción interactuando con Pol II, apoyando así el papel de CTCF en la facilitación de los contactos entre secuencias reguladoras de la transcripción. Este modelo ha sido demostrado por trabajos previos sobre el locus de la beta-globina .
Actividad observada
Se ha demostrado que la unión de CTCF tiene muchos efectos, que se enumeran a continuación. En cada caso, se desconoce si CTCF evoca directamente el resultado o si lo hace indirectamente (en particular a través de su función de bucle).
Regulación transcripcional
La proteína CTCF desempeña un papel importante en la represión del gen del factor de crecimiento similar a la insulina 2 , al unirse a la región de control de impresión (ICR) H-19 junto con la región 1 diferencialmente metilada ( DMR1 ) y MAR3 . [12] [13]
Aislamiento
La unión de elementos de la secuencia de direccionamiento mediante CTCF puede bloquear la interacción entre potenciadores y promotores, limitando así la actividad de los potenciadores a ciertos dominios funcionales. Además de actuar como bloqueador del potenciador, CTCF también puede actuar como barrera de cromatina [14] al prevenir la propagación de estructuras de heterocromatina .
Regulación de la arquitectura de la cromatina.
CTCF se une físicamente a sí mismo para formar homodímeros, [15]
lo que hace que el ADN unido forme bucles. [16] CTCF también ocurre con frecuencia en los límites de secciones de ADN unidas a la lámina nuclear . [10] Utilizando la inmunoprecipitación de cromatina (ChIP) seguida de ChIP-seq , se descubrió que CTCF se localiza con cohesina en todo el genoma y afecta los mecanismos reguladores de genes y la estructura de cromatina de orden superior. [17] [18] Actualmente se cree que los bucles de ADN se forman mediante el mecanismo de "extrusión de bucles", mediante el cual el anillo de cohesina se transloca activamente a lo largo del ADN hasta que se encuentra con CTCF. CTCF tiene que estar en una orientación adecuada para detener la cohesina. [19] [20]
Regulación del empalme de ARN.
Se ha demostrado que la unión de CTCF influye en el empalme del ARNm. [21]
unión al ADN
CTCF se une a la secuencia consenso CCGCGNGGNGGCAG (en notación IUPAC ). [22] [23] Esta secuencia está definida por 11 motivos de dedos de zinc en su estructura. La unión de CTCF se ve interrumpida por la metilación de CpG del ADN al que se une. [24] Por otro lado, la unión de CTCF puede establecer límites para la propagación de la metilación del ADN. [25] En estudios recientes, se informa que la pérdida de unión de CTCF aumenta la metilación localizada de CpG, lo que refleja otra función de remodelación epigenética de CTCF en el genoma humano. [26] [27] [28]
CTCF se une a un promedio de aproximadamente 55.000 sitios de ADN en 19 tipos de células diversas (12 normales y 7 inmortales) y en total 77.811 sitios de unión distintos en los 19 tipos de células. [29]
La capacidad de CTCF para unirse a múltiples secuencias mediante el uso de varias combinaciones de sus dedos de zinc le valió el estatus de "proteína multivalente". [5] Se han caracterizado más de 30.000 sitios de unión de CTCF. [30] El genoma humano contiene entre 15.000 y 40.000 sitios de unión de CTCF según el tipo de célula, lo que sugiere un papel generalizado de CTCF en la regulación genética. [14] [22] [31] Además, los sitios de unión de CTCF actúan como anclajes de posicionamiento de nucleosomas de modo que, cuando se usan para alinear varias señales genómicas, se pueden identificar fácilmente múltiples nucleosomas flanqueantes. [14] [32] Por otro lado, los estudios de mapeo de nucleosomas de alta resolución han demostrado que las diferencias en la unión de CTCF entre tipos de células pueden atribuirse a las diferencias en las ubicaciones de los nucleosomas. [33] Se ha descubierto que la pérdida de metilación en el sitio de unión a CTCF de algunos genes está relacionada con enfermedades humanas, incluida la infertilidad masculina. [23]
Interacciones proteína-proteína
CTCF se une a sí mismo para formar homodímeros . [15] También se ha demostrado que CTCF interactúa con la proteína de unión a la caja Y 1 . [34] CTCF también colocaliza con cohesina , que extruye bucles de cromatina translocando activamente una o dos hebras de ADN a través de su estructura en forma de anillo, hasta que se encuentra con CTCF en una orientación adecuada. [35] También se sabe que CTCF interactúa con remodeladores de cromatina como Chd4 y Snf2h ( SMARCA5 ). [36]
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