El uso materno de andrógenos o de dosis altas de ciertos progestágenos sintéticos débilmente androgénicos ( progestinas ) estructuralmente relacionados con la testosterona puede masculinizar (virilizar) la vulva de un feto femenino durante períodos susceptibles del embarazo . [1] [2]
Puede ocurrir cierto grado de fusión de los pliegues labioescrotales y urogenitales y agrandamiento del clítoris si la exposición ocurre entre la octava y la duodécima semana de gestación , pero solo puede ocurrir agrandamiento del clítoris si la exposición ocurre después de la duodécima semana. [1] [2] [3] [4] Esto puede, en algunos casos, dar lugar a genitales ambiguos . [1]
La masculinización fetal de la vulva generalmente se debe a anomalías enzimáticas involucradas en la biosíntesis de esteroides suprarrenales , lo que resulta en hiperplasia suprarrenal congénita (HSC); la masculinización fetal de la vulva se debe con mucha menos frecuencia al uso materno de esteroides androgénicos. [3] [4]
La masculinización fetal de la vulva debido al uso materno de esteroides androgénicos es generalmente menos avanzada que la debida a CAH y, a diferencia de esta última, no causa virilización progresiva. [5]
Las hembras afectadas maduran normalmente con una fertilidad normal , hay una regresión casi total de la anomalía genital en casos de agrandamiento simple del clítoris, e incluso en los casos más graves, la corrección quirúrgica de la fusión labioescrotal es relativamente sencilla. [5]
La incidencia de masculinización fetal de la vulva varía según el fármaco y la dosis. [1]
El único esteroide sexual utilizado actualmente en mujeres que puede causar virilización de los fetos femeninos cuando se administra en las dosis habituales es el andrógeno danazol , un derivado de la etisterona (etiniltestosterona). [1]
La masculinización fetal de la vulva ha sido resultado del uso de dosis de danazol tan bajas como 200 mg/día, mientras que 800 mg/día es la dosis inicial habitual cuando se utiliza danazol para tratar la endometriosis grave . [1]
En general, los derivados del pregnano (p. ej., progesterona , didrogesterona , caproato de hidroxiprogesterona , acetato de medroxiprogesterona , acetato de megestrol ) no virilizan incluso en dosis altas; los derivados de la testosterona ( etisterona ) y la 19-nortestosterona ( noretisterona , acetato de noretisterona , etc.) generalmente virilizan, pero hay excepciones (p. ej., noretinodrel , alilestrenol ) que no lo hacen. [1]
Los únicos progestágenos que se utilizan actualmente durante el embarazo (por ejemplo, para el apoyo de la fase lútea en los protocolos de FIV o para la prevención del parto prematuro en mujeres embarazadas con antecedentes de al menos un parto prematuro espontáneo) son: progesterona, caproato de hidroxiprogesterona, didrogesterona y alilestrenol. [6]
Las dosis de 19-nortestosterona necesarias para la virilización son de 10 a 20 mg/día, muy superiores a las asociadas con la exposición inadvertida a anticonceptivos durante el embarazo. [1] La ambigüedad genital debido a la exposición a la progestina en el embarazo es, por lo tanto, principalmente un tema de preocupación histórica. [1] [6]
Los primeros fármacos que se informó que causaban masculinización fetal fueron los andrógenos metandriol y metiltestosterona a mediados de la década de 1950. [5] [7]
El 21 de junio de 1976, la FDA aprobó el andrógeno danazol (Danocrine), un derivado de la etisterona , para el tratamiento de la endometriosis, con la advertencia de que su uso en el embarazo está contraindicado debido al riesgo de masculinización de las vulvas de los fetos femeninos. [8]
El primer informe de caso de masculinización fetal de la vulva de una niña nacida de una madre tratada inadvertidamente durante el embarazo con danazol se publicó en 1981. [9]
Entre 1975 y 1990, el fabricante de Danocrine, Winthrop Laboratories , recibió informes en todo el mundo de 129 mujeres embarazadas expuestas al danazol, con 94 embarazos completos y el nacimiento de 57 niñas, 23 (40%) de las cuales estaban virilizadas con un patrón de clitoromegalia, labios fusionados y formación de senos urogenitales, y la cirugía reconstructiva genital generalmente, pero no siempre, se requiere en la infancia. Es probable que la tasa real de ocurrencia sea mucho menor del 40%, ya que muchos casos con un resultado normal no se informarían. No se informaron anomalías genitales en los casos en que se interrumpió la terapia con danazol antes de la octava semana de embarazo. [10]
Las advertencias contra el uso de danazol se reforzaron progresivamente en la década de 1980. En 1991, la FDA exigió una advertencia de recuadro negro que estableciera que el uso de danazol durante el embarazo está contraindicado porque la exposición al danazol en el útero puede producir efectos androgénicos en el feto femenino, causando masculinización vulvar. La advertencia de recuadro negro recomienda una prueba de embarazo sensible de la subunidad hCGβ inmediatamente antes de comenzar la terapia con danazol y el uso de un método anticonceptivo no hormonal durante la terapia. [11] [12]
A partir del año 2000 se habían publicado informes de masculinización fetal de la vulva en: [7]
En la década de 1940, algunos estudios sugirieron que la progesterona podría prevenir el aborto amenazado y podría prevenir el aborto habitual , pero la biodisponibilidad oral de la progesterona es baja y las inyecciones de progesterona pueden ser dolorosas, por lo que se probaron progestinas activas por vía oral comenzando con etisterona , seguidas de otras progestinas a medida que estuvieron disponibles: noretinodrel (Enovid) y noretisterona (Norlutin) en 1957, acetato de medroxiprogesterona (Provera) en 1959, acetato de noretisterona (Norlutate) en 1961 y didrogesterona (Duphaston) en 1962. [13]
Los primeros informes de casos de masculinización fetal de vulvas de niñas nacidas de madres tratadas durante el embarazo con dosis altas de etisterona y dosis altas de noretisterona (17α-etinil-19-nortestosterona) para prevenir abortos espontáneos se publicaron en 1957 y 1958, respectivamente. [14] [15]
En un artículo de JAMA de marzo de 1960 , el endocrinólogo pediátrico Lawson Wilkins de Johns Hopkins informó sobre 34 casos de masculinización fetal de vulvas de niñas nacidas entre 1950 y 1959 de madres tratadas con dosis altas (20–250 mg/día) de etisterona para prevenir abortos espontáneos, y 35 casos de masculinización fetal de vulvas de niñas nacidas entre 1957 y 1959 de madres tratadas con dosis altas (10–40 mg/día) de noretisterona para prevenir abortos espontáneos. [16]
En 1961, Ciba y Parke-Davis añadieron la asociación informada de la etisterona y la noretisterona con la masculinización de la vulva del feto femenino a la sección de precauciones de sus anuncios para médicos y a la información de prescripción médica. [17] [18]
Un ensayo clínico publicado en el American Journal of Obstetrics and Gynecology de octubre de 1962 informó masculinización fetal de las vulvas de 14 de 59 niñas (24%) nacidas de madres que comenzaron un tratamiento con noretisterona en dosis altas (10–40 mg/día) para prevenir el aborto espontáneo en las primeras 12 semanas de embarazo (11 bebés tuvieron un ligero agrandamiento del clítoris, 1 tuvo un marcado agrandamiento del clítoris, 2 bebés tuvieron un marcado agrandamiento del clítoris y fusión parcial de los pliegues labioescrotales); masculinización fetal de las vulvas de 1 de 23 niñas nacidas de madres que comenzaron un tratamiento con noretisterona en dosis altas (10–40 mg/día) para prevenir el aborto espontáneo después de la semana 12 de embarazo (1 bebé con ligero agrandamiento del clítoris nació de una madre que comenzó el tratamiento con noretisterona en la semana 13). [19]
En 1964, Parke-Davis revisó la información de prescripción médica para Norlutin (noretisterona) y Norlutate (acetato de noretisterona) para eliminar sus indicaciones de uso en infertilidad, aborto habitual y amenaza de aborto, y agregar el embarazo como una contraindicación para su uso debido a la posibilidad de masculinización de las vulvas del feto femenino. [20]
En 1977, la FDA determinó que no había evidencia adecuada de que los progestágenos (incluyendo progesterona, didrogesterona y caproato de 17α-hidroxiprogesterona) fueran efectivos para tratar la amenaza de aborto o prevenir el aborto habitual y retiró la aprobación para esas indicaciones. [21]
A partir del año 2000 se habían publicado informes de masculinización fetal de la vulva en: [7]
El 22 de julio de 1977, la FDA publicó un aviso que exigía una advertencia de recuadro negro en todos los medicamentos progestágenos (excepto los anticonceptivos) para advertir contra su uso durante los primeros cuatro meses de embarazo debido a informes de defectos de nacimiento no genitales. [21] [22] [23] [24] [25] [ citas excesivas ]
El 12 de enero de 1989, después de determinar que los progestágenos no causaban defectos congénitos no genitales, la FDA publicó un aviso que revisaba la advertencia de recuadro negro en todos los medicamentos progestágenos (excepto los anticonceptivos) para advertir contra su uso durante los primeros cuatro meses de embarazo debido a informes anteriores de defectos congénitos genitales (un mayor riesgo de hipospadias en fetos masculinos y virilización leve de las vulvas en fetos femeninos). [21] [22] [23] [24] [25]
El 16 de noviembre de 1999, la FDA publicó un aviso que entró en vigencia el 16 de noviembre de 2000 eliminando (después de 22 años) la advertencia de recuadro negro en todos los medicamentos progestágenos porque no estaba justificada según una revisión científica de los datos actuales. [21] [22] [23] [24] [25] [ citas excesivas ]