Los vasos linfáticos meníngeos (o linfáticos meníngeos ) son una red de vasos linfáticos convencionales ubicados paralelos a los senos venosos durales y las arterias meníngeas medias del sistema nervioso central (SNC) de los mamíferos. Como parte del sistema linfático , los linfáticos meníngeos son responsables de drenar células inmunes , moléculas pequeñas y exceso de líquido del SNC hacia los ganglios linfáticos cervicales profundos . [1] [2] El líquido cefalorraquídeo y el líquido intersticial se intercambian y drenan por los vasos linfáticos meníngeos. [3]
Si bien históricamente se creía que tanto el cerebro como las meninges carecían de vasculatura linfática , estudios recientes de Antoine Louveau y Jonathan Kipnis en la Universidad de Virginia , presentados en octubre de 2014, y de Aleksanteri Aspelund, Salli Antila y Kari Alitalo en la Universidad de Helsinki presentados en diciembre de 2014, identificaron y describieron la biología básica de los vasos linfáticos meníngeos utilizando una combinación de herramientas histológicas , de imágenes en vivo y genéticas . [1] [2] En general, se cree que su trabajo extiende el del neurocientífico danés Maiken Nedergaard al identificar la vía que conecta el sistema glinfático con el compartimento meníngeo.
Aún queda por explorar el papel que desempeñan los vasos linfáticos meníngeos en las enfermedades neurológicas. Se plantea la hipótesis de que pueden contribuir a las enfermedades autoinmunes e inflamatorias del sistema nervioso central debido a su papel en la conexión de los sistemas inmunológico y nervioso .
En los órganos periféricos, los vasos linfáticos son responsables de conducir la linfa entre las diferentes partes del cuerpo. En general, el drenaje linfático es importante para mantener la homeostasis de los líquidos , así como para proporcionar un medio para que las células inmunitarias se desplacen hacia los ganglios linfáticos de drenaje desde otras partes del cuerpo, lo que permite la vigilancia inmunitaria de los tejidos corporales. [ cita requerida ]
La primera mención de los vasos linfáticos meníngeos se puede atribuir a Paolo Mascagni , cuyo trabajo anatómico hacia finales del siglo XVIII sugirió su presencia; sin embargo, este trabajo recibió poca atención o aceptación. [4] [5] En 1953, el científico italiano Lecco identificó supuestos vasos linfáticos en la duramadre humana post-mortem . Investigaciones posteriores en la década de 1960 describieron la existencia de vasos linfáticos meníngeos, [6] pero estos hallazgos no fueron aceptados por el campo debido a su metodología limitada. [7]
Antes del descubrimiento de los verdaderos vasos linfáticos meníngeos, se creía generalmente que el SNC de los mamíferos no contenía un sistema linfático y, por lo tanto, dependía de rutas alternativas de eliminación de desechos, como el sistema glinfático , [8] una vía de drenaje de líquido cefalorraquídeo (LCR) debajo de la placa cribiforme y hacia los vasos linfáticos de la mucosa nasal , [9] y las granulaciones aracnoideas para eliminar el exceso de proteínas, líquidos y productos de desecho metabólicos. Además, la presunta ausencia de vasos linfáticos del SNC fue un pilar importante en el dogma de larga data de que el SNC es un tejido inmunológicamente privilegiado al que las células inmunes tienen un acceso altamente restringido en condiciones fisiológicas normales.
Aunque varios estudios propusieron la existencia de vasos linfáticos en la duramadre, la presencia del sistema linfático meníngeo fue aceptada en 2015, cuando dos estudios independientes publicados por Louveau et al. [1] y Aspelund et al. [2] proporcionaron datos convincentes utilizando métodos novedosos. Louveau et al. notaron una alineación inusual de células inmunes a lo largo del seno dural utilizando una técnica de montaje completo meníngeo. Usando marcadores específicos de células endoteliales linfáticas y microscopía electrónica , los autores encontraron que las células inmunes no estaban dentro de los vasos sanguíneos, sino que estaban organizadas dentro de los vasos linfáticos dentro de las meninges , un sistema de membranas que envuelven el cerebro y la médula espinal. [1]
Aspelund et al. habían descubierto que en el ojo, otro órgano inmunológicamente privilegiado, el canal de Schlemm es un vaso similar al linfático. [10] Basándose en este descubrimiento, los autores plantearon la hipótesis de que podrían existir vasos similares en las meninges, dado su estado inmunológicamente privilegiado, lo que finalmente llevó a la identificación de los vasos linfáticos meníngeos. [2]
En una entrevista con Ira Flatow en Science Friday de NPR , Kipnis describió los vasos linfáticos meníngeos como "bien escondidos" cuando se le preguntó cómo, a diferencia del resto del sistema linfático, habían permanecido sin cartografiar hasta el siglo XXI. [11] Si bien muchos científicos estudian el parénquima cerebral propiamente dicho, explicó Kipnis, su laboratorio es relativamente único en el estudio de las meninges:
"Somos uno de los pocos laboratorios que están interesados en esta área tan única del cerebro: las capas que lo recubren, las llamadas 'meninges'. Hemos estado estudiando esta área durante algunos años", dijo Kipnis. "Tuve la suerte de tener un investigador postdoctoral fenomenal en mi laboratorio, el Dr. Antoine Louveau, que desarrolló una técnica muy única para montar toda esta capa como un montaje completo. Creo que esto es lo que nos permitió encontrar esos vasos". [11]
Para visualizar la duramadre mediante inmunohistoquímica , primero se debe fijar la duramadre dentro del casquete craneal. Se prepara cortando alrededor de la base del cráneo (por debajo del gancho postetimpánico) y quitando la porción inferior del cráneo y el cerebro. Después de la fijación, se puede disecar la duramadre fuera del casquete craneal como una sola pieza de tejido que se puede utilizar para el análisis histológico. [12]
En ratones transgénicos que contienen genes reporteros Prox1-GFP o Vegfr3-LacZ , los vasos linfáticos pueden visualizarse mediante microscopía fluorescente o después de la tinción con X-gal, respectivamente. [2]
Los linfáticos meníngeos también pueden visualizarse de forma no invasiva mediante resonancia magnética , utilizando agentes de contraste como gadobutrol y gadofosveset para revelar la presencia de vasos cerca de la duramadre. [13]
El sistema linfático meníngeo está compuesto por una red de vasos a lo largo del seno dural en la duramadre que expresan proteínas marcadoras de células endoteliales linfáticas , incluyendo PROX1 , LYVE1 y PDPN . Los vasos se extienden a lo largo de los senos sagitales superiores y transversales y se conectan directamente a los ganglios linfáticos cervicales profundos. [1] Estos vasos linfáticos meníngeos drenan y salen del cráneo a lo largo de los senos venosos durales y las arterias meníngeas . Los vasos linfáticos meníngeos también drenan fuera del cráneo junto con los nervios craneales y a través de la placa cribiforme . El perfil molecular indica que los vasos son vasos linfáticos convencionales: expresan altos niveles de PROX1, LYVE1, PDPN y VEGFR3 , pero bajos niveles de PECAM1 . Los vasos linfáticos meníngeos absorben líquido cefalorraquídeo y drenan hacia los ganglios linfáticos cervicales profundos. [2]
Varios atributos únicos diferencian los vasos linfáticos meníngeos de los vasos linfáticos en los órganos periféricos. En comparación con los vasos linfáticos periféricos, la red linfática meníngea es notablemente menos compleja, con mucha menos cobertura tisular y ramificación linfática. Además, los vasos linfáticos meníngeos son generalmente más pequeños que los de la periferia y muestran una homogeneidad estructural a lo largo de los senos durales, permaneciendo más delgados y en su mayoría sin ramificaciones a lo largo del seno sagital superior mientras que se hacen más grandes y más ramificados a lo largo de los senos transversos. [1] Los vasos linfáticos meníngeos también son únicos por su escasez de válvulas, que evitan el reflujo de linfa. Mientras que los vasos en las partes superiores del cráneo estaban en su mayoría desprovistos de válvulas, los vasos linfáticos más grandes de las partes basales solo contienen válvulas dispersas. [2]
El desarrollo del sistema linfático dural requiere la expresión del factor de crecimiento endotelial vascular C (VEGFC) y su receptor, VEGFR3 (que es la principal vía de señalización para el crecimiento linfático). [14] Los vasos linfáticos meníngeos aumentan de diámetro cuando se exponen al VEGFC recombinante [1] y no se desarrollan en absoluto cuando se inhibe la señalización de VEGFC y VEGFD durante la embriogénesis, [2] lo que indica que los vasos linfáticos meníngeos comparten características de desarrollo con los vasos linfáticos periféricos. Además de su papel en el desarrollo de los vasos linfáticos durales, la señalización de VEGFR3 es necesaria para el mantenimiento de los vasos linfáticos en las meninges adultas. [14] Las fuerzas mecánicas y el estrés de corte generados por el flujo linfático también son necesarios para las etapas posteriores de la formación y maduración de los vasos linfáticos meníngeos. [15]
Al igual que los vasos linfáticos periféricos, los vasos linfáticos meníngeos cumplen funciones de drenaje tisular y de tráfico de células inmunitarias del sistema linfático. Los experimentos de imágenes en vivo multifotónicas realizados en ratones anestesiados han demostrado que los vasos linfáticos meníngeos son capaces de drenar colorantes fluorescentes inyectados intracisternalmente en el LCR, lo que indica que los vasos linfáticos meníngeos son capaces de drenar líquido de su entorno circundante. El análisis histológico reveló que los vasos linfáticos meníngeos contienen constitutivamente células T , células B y células mieloides que expresan MHC clase II , lo que demuestra que los vasos linfáticos meníngeos son capaces de transportar células inmunitarias. [1]
Además, el seguimiento del flujo de salida de compuestos inyectados en el parénquima cerebral ha indicado que los vasos linfáticos meníngeos funcionan aguas abajo del sistema glinfático. Los ratones modificados genéticamente que carecen de vasos linfáticos meníngeos demostraron una depuración atenuada de macromoléculas del cerebro. La captación de trazadores del cerebro en los ganglios linfáticos cervicales profundos se anuló por completo. Sin embargo, la presión del líquido intersticial cerebral y el contenido de agua no se vieron afectados. Estos datos sugirieron que los vasos linfáticos meníngeos son importantes para la depuración de macromoléculas del parénquima cerebral, pero en entornos fisiológicos el cerebro puede compensar la depuración de solutos. [2]
Los experimentos de ablación linfática meníngea realizados en ratones sugieren otras implicaciones del drenaje linfático meníngeo disfuncional; se observó un deterioro de la memoria del miedo y del circuito neuronal hipocampo-amígdala en ratones con deterioro de la función de los vasos linfáticos meníngeos. Se observaron déficits similares en el aprendizaje espacial y la memoria en ratones con ligadura linfática, lo que indica que el efecto es resultado de un drenaje linfático meníngeo deficiente. [16]
El papel que desempeñan los linfáticos meníngeos en las enfermedades del sistema nervioso es un área de investigación activa, en particular para los trastornos neurológicos en los que la inmunidad es un actor fundamental, como la esclerosis múltiple , la enfermedad de Alzheimer (EA), la esclerosis lateral amiotrófica , el síndrome de Hennekam y el síndrome de Prader-Willi . La depuración alterada de los desechos del LCI se ha asociado con la acumulación acelerada de beta amiloide tóxica , el componente principal de las placas amiloides en la EA. [7]
Los artículos de Jonathan Kipnis y su becario postdoctoral Antoine Louveau, y de Kari Alitalo y su estudiante de doctorado Aleksanteri Aspelund se publicaron en 2015 y, hasta abril de 2024, los artículos en conjunto habían sido citados más de 5000 veces. [1] [2]
El descubrimiento de los vasos linfáticos meníngeos ha atraído la atención de muchas fuentes y fue promocionado como un avance científico en listas como "Top 10 Science Stories of 2015" de Scientific American, " Breakthrough of the Year" de Science Magazine , "Eight Fascinating Things We Learned About the Mind in 2015" de Huffington Post y la revisión de fin de año del director de los Institutos Nacionales de Salud , Francis Collins. [17] [18] En 2017, Business Insider destacó esto como el mayor descubrimiento jamás realizado en Virginia. [19] En 2019, la historia del sistema linfático cerebral fue narrada por Stefano Sandrone et al. en Nature Medicine . [5]