Vasculopatía asociada a STING que comienza en la infancia

Enfermedad autoinflamatoria rara

Condición médica

La vasculopatía asociada a STING con inicio en la infancia (SAVI ^[1] ) es una vasculopatía autoinflamatoria rara asociada con la proteína estimuladora de genes de interferón (STING) y caracterizada por lesiones cutáneas graves y enfermedad pulmonar intersticial .

Signos y síntomas

La enfermedad comienza en la infancia. Las lesiones cutáneas aparecen en las mejillas, la nariz, los dedos de las manos y de los pies y las plantas de los pies. ^[2] Pueden variar en apariencia, pero con frecuencia se convierten en úlceras que no cicatrizan. La enfermedad pulmonar intersticial también es común. Algunas personas pueden no experimentar problemas cutáneos evidentes. Todos los niños afectados no crecen. ^{[ cita requerida ]}

Otras características incluyen miositis y rigidez articular. Algunos niños presentan hipermovilidad y dolor articular. ^{[ cita requerida ]}

Imágenes :

Las radiografías de tórax muestran signos compatibles con enfermedad pulmonar intersticial . ^{[ cita requerida ]}

Sangre :

Puede presentarse anemia , leucopenia , trombocitosis , linfopenia de células T con células B normales e hipergammaglobulinemia . ^{[ cita requerida ]}

Pueden estar presentes autoanticuerpos , incluidos anticuerpos antinucleares , antifosfolípidos y anticardiolipina . ^{[ cita requerida ]}

La velocidad de sedimentación globular y los niveles de proteína C reactiva tienden a aumentar. ^{[ cita requerida ]}

Biopsias :

Las biopsias de piel muestran inflamación de los capilares y microtrombosis . Puede haber depósitos de inmunoglobulina M y C3. ^{[ cita requerida ]}

Las biopsias pulmonares muestran alveolitis fibrosante , hiperplasia folicular , centros germinales de células B y fibrosis intersticial . Algunos niños presentan protianosis alveolar pulmonar en el lavado. ^{[ cita requerida ]}

Genética

Esta afección se debe a mutaciones en el gen TMEM173 . Este gen se encuentra en el brazo largo del cromosoma 5 (5q31.2) y codifica la proteína estimuladora de los genes del interferón (STING). Existen 3 mutaciones que causan la enfermedad en el dominio de dimerización de STING y que causan SAVI: V155M, N154S y V147L. ^{[ cita requerida ]}

Fisiopatología

Esto sólo se entiende en parte. La proteína de tipo salvaje (STING) se encuentra normalmente en el citoplasma de la célula. Las formas mutantes se encuentran en el aparato de Golgi . ^{[ cita requerida ]}

Diagnóstico

La enfermedad puede sospecharse por razones clínicas. El diagnóstico se realiza mediante la secuenciación del gen TMEM173 . ^{[ cita requerida ]}

Tratamiento

No se conoce ningún tratamiento específico. El tratamiento es de apoyo. En los Institutos Nacionales de Salud se han realizado estudios sobre la eficacia de un subgrupo de medicamentos conocidos como inhibidores de JAK (como el baricitinib) a partir de 2014. ^{[ cita requerida ]}

Epidemiología

Esta condición se considera rara, con 9 casos reportados en la literatura hasta 2019. ^{[ cita requerida ]}

Investigación

Esta enfermedad se describió por primera vez en 2014. ^[3] En 2017, un grupo dirigido por el Dr. Jonathan Miner generó el primer modelo de ratón de SAVI. El equipo de investigación del Dr. Miner utilizó la edición del genoma CRISPR/Cas9 para introducir una mutación en el gen STING del ratón ( STING1 ) ^[4] que era análoga a una mutación asociada a SAVI humana. Estos ratones, conocidos como ratones STING N153S o SAVI, desarrollaron una enfermedad pulmonar espontánea y una inmunodeficiencia grave a un herpesvirus. ^[5] Los ratones SAVI también desarrollan una enfermedad pulmonar que depende de la inmunidad adaptativa, pero no del receptor de interferón tipo I. ^[6] Mientras que los ratones SAVI también carecen de ganglios linfáticos y tienen un número reducido de células linfoides innatas (ILC), los pacientes con SAVI sí tienen ganglios linfáticos a pesar de tener también un número reducido de ILC. ^[7] La ​​enfermedad pulmonar en ratones SAVI también puede ser regulada por microbios, ^[8] lo que podría reflejar la capacidad de STING para detectar o ser regulado por metabolitos microbianos. El laboratorio de Miner se trasladó posteriormente a la Universidad de Pensilvania (Penn), donde ha continuado la investigación sobre los mecanismos de autoinmunidad asociada a STING. ^[9] Otros laboratorios, incluidos los de Kate Fitzgerald (UMass) y Angela Rosen-Wolff (TU Dresden), generaron de forma independiente los mismos ratones SAVI, así como modelos adicionales, e hicieron hallazgos similares con respecto al papel del interferón tipo I en el modelo de ratón de SAVI. ^[10]

Referencias

1. Referencia, Genetics Home. "SAVI". Referencia de Genetics Home . Consultado el 21 de febrero de 2019 .
2. Jeremiah N, Neven B, Gentili M, Callebaut I, Maschalidi S, Stolzenberg MC, Goudin N, Fremond ML, Nitschke P, Molina TJ, Blanche S, Picard C, Rice GI, Crow YJ, Manel N, Fischer A, Bader-Meunier B, Rieux-Laucat F (2014) Una mutación hereditaria activadora de STING subyace a un síndrome inflamatorio familiar con manifestaciones similares al lupus. J Clin Invest 124: 5516-5520
3. Liu Y, Jesus AA, Marrero B, Yang D, Ramsey SE, Montealegre Sanchez GA, Tenbrock K, Wittkowski H, Jones OY, Kuehn HS, Lee CC R, DiMattia MA y otros 40. STING activado en un síndrome vascular y pulmonar. New Eng J Med 371: 507-518
4. Miner, Jonathan J.; Yan, Nan; Platt, Derek J.; Wu, Jianjun; Gonugunta, Vijay K.; Sakai, Tomomi; Miner, Cathrine A.; Smith, Amber M.; Ai, Teresa L. (6 de noviembre de 2017). "La vasculopatía asociada a STING se desarrolla independientemente de IRF3 en ratones". Revista de Medicina Experimental . 214 (11): 3279–3292. doi :10.1084/jem.20171351. ISSN  0022-1007. PMC 5679177 . PMID  28951494. 
5. Miner, Jonathan J.; Baldridge, Megan T.; Smith, Amber M.; Platt, Derek J.; Miner, Cathrine A.; Ai, Teresa L.; Ingle, Harshad; Bennion, Brock G. (15 de febrero de 2019). "Una mutación STING con ganancia de función humana causa inmunodeficiencia y fibrosis pulmonar inducida por el virus gammaherpes en ratones". Journal of Virology . 93 (4): e01806–18. doi :10.1128/JVI.01806-18. ISSN  0022-538X. PMC 6364005 . PMID  30463976. 
6. Luksch, Hella; Stinson, W. Alexander; Platt, Derek J.; Qian, Wei; Kalugotla, Gowri; Miner, Cathrine A.; Bennion, Brock G.; Gerbaulet, Alexander; Rösen-Wolff, Angela; Miner, Jonathan J. (julio de 2019). "La enfermedad pulmonar asociada a STING en ratones depende de las células T pero no del interferón tipo I". Revista de alergia e inmunología clínica . 144 (1): 254–266.e8. doi :10.1016/j.jaci.2019.01.044. ISSN  1097-6825. PMC 6612314 . PMID  30772497. 
7. Bennion, Brock G.; Croft, Carys A.; Ai, Teresa L.; Qian, Wei; Menos, Ámbar M.; Minero, Cathrine A.; Frémond, Marie-Louis; Doisne, Jean-Marc; Andhey, Prabhakar S.; Platt, Derek J.; Bando, Jennifer K. (16 de junio de 2020). "La ganancia de función de STING altera la organogénesis de los ganglios linfáticos y el desarrollo innato de células linfoides en ratones". Informes celulares . 31 (11): 107771. doi : 10.1016/j.celrep.2020.107771. ISSN  2211-1247. PMC 7372600 . PMID  32553167. 
8. Platt, Derek J.; Lawrence, Dylan; Rodgers, Rachel; Schriefer, Lawrence; Qian, Wei; Miner, Cathrine A.; Menos, Amber M.; Kennedy, Elizabeth A.; Peterson, Stefan T.; Stinson, W. Alexander; Baldridge, Megan T. (11 de mayo de 2021). "Protección transferible por microbios intestinales contra la enfermedad pulmonar asociada a STING". Cell Reports . 35 (6): 109113. doi :10.1016/j.celrep.2021.109113. ISSN  2211-1247. PMC 8477380 . PMID  33979608. 
9. "El Laboratorio Miner estudia enfermedades raras e inmunidad antiviral | Laboratorio Miner | Facultad de Medicina Perelman de la Universidad de Pensilvania". www.med.upenn.edu . Consultado el 31 de diciembre de 2021 .
10. Motwani, Mona; Pawaria, Sudesh; Bernier, Jennifer; Moses, Stephanie; Henry, Kate; Fang, Terry; Burkly, Linda; Marshak-Rothstein, Ann; Fitzgerald, Katherine A. (16 de abril de 2019). "Jerarquía de manifestaciones clínicas en modelos de ratón SAVI N153S y V154M". Actas de la Academia Nacional de Ciencias de los Estados Unidos de América . 116 (16): 7941–7950. Bibcode :2019PNAS..116.7941M. doi : 10.1073/pnas.1818281116 . ISSN  1091-6490. PMC 6475399 . PMID  30944222.