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fosfodiesterasa

cGMP
acampar

Una fosfodiesterasa ( PDE ) es una enzima que rompe un enlace fosfodiéster . Por lo general, la fosfodiesterasa se refiere a las fosfodiesterasas de nucleótidos cíclicos , que tienen una gran importancia clínica y se describen a continuación. Sin embargo, existen muchas otras familias de fosfodiesterasas, incluidas las fosfolipasas C y D , la autotaxina , la esfingomielina fosfodiesterasa , las ADNasas , las ARNasas y las endonucleasas de restricción (que rompen la columna vertebral de fosfodiéster del ADN o ARN ), así como numerosas familias menos caracterizadas. fosfodiesterasas de molécula pequeña.

Las fosfodiesterasas de nucleótidos cíclicos comprenden un grupo de enzimas que degradan el enlace fosfodiéster en las moléculas de segundo mensajero AMPc y GMPc . Regulan la localización, duración y amplitud de la señalización de nucleótidos cíclicos dentro de los dominios subcelulares. Por tanto, las PDE son importantes reguladores de la transducción de señales mediada por estas moléculas de segundo mensajero.

Historia

Estas múltiples formas (isoformas o subtipos) de fosfodiesterasa fueron aisladas del cerebro de rata mediante electroforesis en gel de poliacrilamida a principios de la década de 1970 por Weiss y sus colaboradores, [1] [2] y poco después se demostró que eran inhibidas selectivamente por una variedad de fármacos en el cerebro. y otros tejidos, también de Weiss y compañeros de trabajo. [3] [4]

Weiss y colaboradores predijeron en la década de 1970 el potencial de uso de los inhibidores selectivos de la fosfodiesterasa como agentes terapéuticos . [5] Esta predicción ahora se ha cumplido en una variedad de campos (por ejemplo, sildenafil como inhibidor de la PDE5 y Rolipram como inhibidor de la PDE4 ).

Nomenclatura y clasificación

La nomenclatura PDE indica la familia PDE con un número arábigo, luego una letra mayúscula indica el gen de esa familia y un segundo y último número arábigo indica la variante de empalme derivada de un solo gen (p. ej., PDE1C3: familia 1, gen C , variante de empalme 3). [6]

La superfamilia de enzimas PDE se clasifica en 11 familias, a saber, PDE1 - PDE11 , [7] en mamíferos . La clasificación se basa en:

Especificidades del sustrato de PDE por familia de enzimas. Ambos significan que hidroliza tanto el AMPc como el GMPc.

Diferentes PDE de la misma familia están funcionalmente relacionadas a pesar de que sus secuencias de aminoácidos pueden mostrar una divergencia considerable. [8] Las PDE tienen diferentes especificidades de sustrato. Algunas son hidrolasas selectivas para AMPc ( PDE4 , 7 y 8 ); otros son selectivos para cGMP ( PDE5 , 6 y 9 ). Otros pueden hidrolizar tanto AMPc como GMPc ( PDE1 , 2 , 3 , 10 y 11 ). A la PDE3 a veces se la denomina fosfodiesterasa inhibida por cGMP. Aunque la PDE2 puede hidrolizar ambos nucleótidos cíclicos, la unión de cGMP al dominio regulador GAF-B aumentará la afinidad del cAMP y la hidrólisis en detrimento del cGMP. Este mecanismo, así como otros, permite la regulación cruzada de las vías de cAMP y cGMP. La PDE12 escinde el enlace 2',5'-fosfodiéster que une las adenosinas de los oligoadenilatos 5'-trifosforilados. [9] [10] PDE12 no es miembro de la superfamilia de fosfodiesterasas de nucleótidos cíclicos que contiene PDE1 a PDE11.

Significación clínica

Se ha demostrado que las enzimas fosfodiesterasa son diferentes en diferentes tipos de células, incluidos los linfocitos normales y leucémicos [11] y, a menudo, son objetivos de inhibición farmacológica debido a su distribución tisular, propiedades estructurales y propiedades funcionales únicas. [12]

Los inhibidores de la PDE pueden prolongar o mejorar los efectos de los procesos fisiológicos mediados por cAMP o cGMP mediante la inhibición de su degradación por la PDE. [13]

Sildenafil (Viagra) es un inhibidor de la fosfodiesterasa tipo 5 específica de cGMP , que mejora los efectos vasodilatadores del cGMP en el cuerpo cavernoso y se usa para tratar la disfunción eréctil . Actualmente también se está investigando el sildenafil por sus efectos mioprotectores y cardioprotectores, con especial interés en el valor terapéutico del compuesto en el tratamiento de la distrofia muscular de Duchenne [14] y la hiperplasia prostática benigna . [15]

La paraxantina , el principal metabolito de la cafeína , es otro inhibidor de la fosfodiesterasa específico del cGMP que inhibe la PDE9, un cGMP que prefiere la fosfodiesterasa. [16] La PDE9 se expresa tan alto como la PDE5 en el cuerpo cavernoso. [17]

Efecto farmacológico de los inhibidores de la PDE.

Los inhibidores de la PDE se han identificado como nuevas terapias potenciales en áreas como la hipertensión arterial pulmonar , la enfermedad coronaria , la demencia , la depresión , el asma , la EPOC , las infecciones por protozoos (incluida la malaria ) y la esquizofrenia . [ cita necesaria ]

Las PDE también son importantes en la incidencia de convulsiones. Por ejemplo, la PDE comprometió la actividad antiepiléptica de la adenosina. Además, el uso de un inhibidor de la PDE (pentoxifilina) en las convulsiones inducidas por pentilentetrazol indicó el efecto antiepiléptico al aumentar el tiempo de latencia hasta la incidencia de las convulsiones y disminuir la duración de las convulsiones in vivo. [18]

Cilostazol (Pletal) inhibe la PDE3 . Esta inhibición permite que los glóbulos rojos sean más capaces de doblarse. Esto es útil en afecciones como la claudicación intermitente , ya que las células pueden maniobrar más fácilmente a través de venas y arterias constreñidas. [ cita necesaria ]

El dipiridamol inhibe la PDE-3 y la PDE-5. Esto conduce a la acumulación intraplaquetaria de AMPc y/o GMPc, inhibiendo la agregación plaquetaria. [19]

Zaprinast inhibe el crecimiento de parásitos asexuales de la malaria en etapa sanguínea ( Plasmodium falciparum ) in vitro con un valor DE 50 de 35 μM, e inhibe PfPDE1, una fosfodiesterasa específica de cGMP de P. falciparum , con un valor IC 50 de 3,8 μM. [20]

Las xantinas como la cafeína y la teobromina son inhibidores de la fosfodiesterasa AMPc . Sin embargo, el efecto inhibidor de las xantinas sobre las fosfodiesterasas sólo se observa en dosis superiores a las que la gente consume normalmente. [ cita necesaria ]

Sildenafil, Tadalafil y Vardenafil son inhibidores de la PDE-5 y se utilizan ampliamente en el tratamiento de la disfunción eréctil.

Referencias

  1. ^ Uzunov P, Weiss B (septiembre de 1972). "Separación de múltiples formas moleculares de adenosina-3',5'-monofosfato fosfodiesterasa cíclica en cerebelo de rata mediante electroforesis en gel de poliacrilamida". Biochimica et Biophysica Acta . 284 (1): 220–6. doi :10.1016/0005-2744(72)90060-5. PMID  4342220.
  2. ^ Strada SJ, Uzunov P, Weiss B (diciembre de 1974). "Desarrollo ontogenético de un activador de fosfodiesterasa y las múltiples formas de AMP fosfodiesterasa cíclico del cerebro de rata". Revista de neuroquímica . 23 (6): 1097–103. doi :10.1111/j.1471-4159.1974.tb12204.x. PMID  4375704. S2CID  46018589.
  3. ^ Weiss B (1975). "Activación diferencial e inhibición de las múltiples formas de nucleótido fosfodiesterasa cíclica". Avances en la investigación de nucleótidos cíclicos . 5 : 195-211. PMID  165666.
  4. ^ Fertel R, Weiss B (julio de 1976). "Propiedades y capacidad de respuesta a fármacos de las fosfodiesterasas de nucleótidos cíclicos del pulmón de rata". Farmacología molecular . 12 (4): 678–87. PMID  183099.
  5. ^ Weiss B, Haití WN (1977). "Inhibidores selectivos de la fosfodiesterasa de nucleótidos cíclicos como posibles agentes terapéuticos". Revista Anual de Farmacología y Toxicología . 17 : 441–77. doi : 10.1146/annurev.pa.17.040177.002301. PMID  17360.
  6. ^ Conti M (septiembre de 2000). "Fosfodiesterasas y señalización de nucleótidos cíclicos en células endocrinas". Endocrinología Molecular . 14 (9): 1317–27. doi : 10.1210/mend.14.9.0534 . PMID  10976911.
  7. ^ Conti, M.; Beavo, J. (2007). "Bioquímica y fisiología de las fosfodiesterasas de nucleótidos cíclicos: componentes esenciales en la señalización de nucleótidos cíclicos". Revista Anual de Bioquímica . 76 : 481–511. doi : 10.1146/annurev.biochem.76.060305.150444. PMID  17376027.
  8. ^ Iffland A, Kohls D, Low S, Luan J, Zhang Y, Kothe M, Cao Q, Kamath AV, Ding YH, Ellenberger T (junio de 2005). "Determinantes estructurales de la especificidad y selectividad del inhibidor en PDE2A utilizando el sistema de traducción in vitro de germen de trigo". Bioquímica . 44 (23): 8312–25. doi :10.1021/bi047313h. PMID  15938621.
  9. ^ Wood ER, Bledsoe R, Chai J, Daka P, Deng H, Ding Y, Harris-Gurley S, Kryn LH, Nartey E, Nichols J, Nolte RT, Prabhu N, Rise C, Sheahan T, Shotwell JB, Smith D , Tai V, Taylor JD, Tomberlin G, Wang L, Wisely B, You S, Xia B, Dickson H (agosto de 2015). "El papel de la fosfodiesterasa 12 (PDE12) como regulador negativo de la respuesta inmune innata y el descubrimiento de inhibidores antivirales". La Revista de Química Biológica . 290 (32): 19681–96. doi : 10.1074/jbc.M115.653113 . PMC 4528132 . PMID  26055709. 
  10. ^ [1] phosphosite.org [ se necesita cita completa ]
  11. ^ Weiss, B. y Winchurch, RA: Análisis de fosfodiesterasas de nucleótidos cíclicos en linfocitos de ratones leucémicos normales y envejecidos. Res. Cáncer. 38:1274-1280, 1978 http://cancerres.aacrjournals.org/content/canres/38/5/1274.full.pdf
  12. ^ Jeon YH, Heo YS, Kim CM, Hyun YL, Lee TG, Ro S, Cho JM (junio de 2005). "Fosfodiesterasa: descripción general de las estructuras de las proteínas, posibles aplicaciones terapéuticas y avances recientes en el desarrollo de fármacos". Ciencias de la vida celulares y moleculares . 62 (11): 1198–220. doi :10.1007/s00018-005-4533-5. PMID  15798894. S2CID  9806864.
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