Tumor neuroendocrino pancreático

Tumores del sistema nervioso o endocrino dentro del páncreas.

Condición médica

Los tumores neuroendocrinos pancreáticos ( PanNET , PET o PNET ), a menudo denominados "tumores de células de los islotes", ^{[1] [2]} o "tumores endocrinos pancreáticos" ^{[3] [4]} son ​​neoplasias neuroendocrinas que surgen de las células del sistema endocrino ( hormonal ) y nervioso dentro del páncreas .

Los PanNET son un tipo de tumor neuroendocrino que representa aproximadamente un tercio de los tumores neuroendocrinos gastroenteropancreáticos (GEP-NET). Muchos PanNET son benignos , mientras que algunos son malignos . Los tumores PanNET agresivos se han denominado tradicionalmente "carcinoma de células de los islotes".

Los PanNET son bastante distintos de la forma habitual de cáncer de páncreas , la mayoría de los cuales son adenocarcinomas , que surgen en el páncreas exocrino. Solo el 1 o 2% de las neoplasias pancreáticas clínicamente significativas son PanNET. ^[5]

Tipos

La mayoría de los PanNET son benignos , mientras que algunos son malignos . El sistema de clasificación de la Organización Mundial de la Salud (OMS) coloca los tumores neuroendocrinos en tres categorías principales, que enfatizan el grado del tumor en lugar del origen anatómico . ^[3] En la práctica, aquellos tumores denominados PanNET bien o intermediamente diferenciados en el sistema de la OMS a veces se denominan "tumores de células de los islotes ". El subtipo de alto grado denominado cáncer neuroendocrino (ECN) en el sistema de la OMS es sinónimo de "carcinoma de células de los islotes".

La incidencia relativa se da como porcentaje de todos los tumores neuroendocrinos pancreáticos funcionales.

Signos y síntomas

Incidencias relativas de diversas neoplasias pancreáticas, con neoplasias endocrinas pancreáticas en azul. ^[9]

Algunos PanNET no causan ningún síntoma, en cuyo caso pueden descubrirse incidentalmente en una tomografía computarizada realizada para un propósito diferente. ^{[10] : 43–44} Los síntomas como dolor o presión abdominal o de espalda, diarrea, indigestión o coloración amarillenta de la piel y el blanco de los ojos pueden surgir de los efectos de un tumor PanNET más grande, ya sea localmente o en una metástasis . ^{[11] [ cita médica necesaria ]} Alrededor del 40% ^{[ cita médica necesaria ]} de los PanNET tienen síntomas relacionados con la secreción excesiva de hormonas o polipéptidos activos y, en consecuencia, se etiquetan como "funcionales"; los síntomas reflejan el tipo de hormona secretada, como se analiza a continuación. Hasta el 90% ^[12] de los PanNET son no secretores o no funcionales, en los que no hay secreción, o la cantidad o el tipo de productos, como el polipéptido pancreático (PPoma), la cromogranina A y la neurotensina , no causan un síndrome clínico, aunque los niveles en sangre pueden estar elevados. ^[13] En total, el 85% de los PanNET tienen un marcador sanguíneo elevado. ^[2]

Los tumores funcionales a menudo se clasifican según la hormona secretada con mayor fuerza, por ejemplo:

• Gastrinoma : el exceso de gastrina causa el síndrome de Zollinger-Ellison (ZES) con úlceras pépticas y diarrea ^[14]
• Insulinoma : ^[15] la hipoglucemia ocurre con elevaciones concurrentes de insulina , proinsulina y péptido C ^[16]
• glucagonoma : los síntomas no se deben todos a elevaciones de glucagón, ^[16] e incluyen sarpullido , dolor en la boca, hábitos intestinales alterados, trombosis venosa y niveles altos de glucosa en sangre ^[16]
• VIPoma , que produce un exceso de péptido intestinal vasoactivo , que puede causar diarrea acuosa crónica profunda y la consiguiente deshidratación, hipocalemia y clorhidria ( WDHA o síndrome de cólera pancreático)
• Somatostatinoma : estos tumores raros se asocian con niveles elevados de glucosa en sangre, aclorhidria , colelitiasis y diarrea ^[16]
• Los tipos menos comunes incluyen ACTHoma , CRHoma , calcitoninoma , GHRHoma , GRFoma y tumor peptídico relacionado con la hormona paratiroidea .

En estos diversos tipos de tumores funcionales, la frecuencia de malignidad y el pronóstico de supervivencia se han estimado de manera diferente, pero hay disponible un resumen pertinente y accesible. ^[17]

Diagnóstico

Debido a que los síntomas no son específicos, el diagnóstico suele retrasarse. ^[18]

La medición de hormonas, incluido el polipéptido pancreático , la gastrina , la proinsulina , la insulina , el glucagón y el péptido intestinal vasoactivo , puede determinar si un tumor está causando hipersecreción. ^{[18] [19]}

La TC multifásica y la RMN son las modalidades principales para la obtención de imágenes morfológicas de los tumores neuroendocrinos pancreáticos. Si bien la RMN es superior a la TC para la obtención de imágenes, tanto del tumor primario como de la evaluación de las metástasis, la TC está más fácilmente disponible. Cabe destacar que, si bien muchas lesiones malignas son hipodensas en los estudios con contraste, las metástasis hepáticas de los tumores neuroendocrinos pancreáticos son hipervasculares y se visualizan fácilmente en la fase arterial tardía del estudio de TC posterior al contraste. Sin embargo, las imágenes morfológicas por sí solas no son suficientes para un diagnóstico definitivo ^{[18] [20]}

En la biopsia , la inmunohistoquímica generalmente es positiva para cromogranina y sinaptofisina . ^[21] Las pruebas genéticas de los mismos generalmente muestran MEN1 y DAXX / ATRX alterados . ^[21]

Estadificación, clasificación y gradación

Los nuevos criterios de clasificación y gradación de la OMS de 2019 para los tumores neuroendocrinos del sistema digestivo clasifican todos los tumores neuroendocrinos en tres grados, según su grado de diferenciación celular (desde NET bien diferenciado grado (G)1 a G3, y cáncer neuroendocrino pobremente diferenciado, NEC G3), morfología, tasa mitótica e índice Ki-67. ^[22] La NCCN recomienda el uso del mismo sistema de estadificación AJCC-UICC que el adenocarcinoma de páncreas. ^{[10] : 52} Con este esquema, los resultados etapa por etapa para los PanNET son diferentes a los de los cánceres exocrinos de páncreas. ^[23] La Sociedad Europea de Tumores Neuroendocrinos ha propuesto un sistema TNM diferente para los PanNET. ^[24]

• Estadificación del tumor neuroendocrino pancreático ( AJCC )
• 
  Estadio T1
• 
  Estadio T2
• 
  Estadio T3
• 
  Estadio T4
• 
  Afectación de ganglios linfáticos cercanos – Estadio N1
• 
  Metástasis – estadio M1

Tratamiento

En general, el tratamiento de PanNET incluye la misma variedad de opciones que otros tumores neuroendocrinos , como se analiza en ese artículo principal. Sin embargo, existen algunas diferencias específicas, que se analizan aquí. ^[10]

En los PanNET funcionales, generalmente se recomienda octreotida antes de la biopsia ^{[10] : 21} o la cirugía ^{[10] : 45} pero generalmente se evita en los insulinomas para evitar una hipoglucemia profunda . ^{[10] : 69}

Los PanNET en la neoplasia endocrina múltiple tipo 1 suelen ser múltiples y, por lo tanto, requieren diferentes estrategias de tratamiento y vigilancia. ^[10]

Algunos PanNET responden mejor a la quimioterapia que los tumores carcinoides gastroentéricos . Varios agentes han mostrado actividad. ^[16] En los PanNET bien diferenciados, la quimioterapia generalmente se reserva para cuando no hay otras opciones de tratamiento. Se han utilizado combinaciones de varios medicamentos, como doxorrubicina con estreptozocina y fluorouracilo (5-FU) ^[16] y capecitabina con temozolomida. ^{[ cita requerida ]} Aunque marginalmente eficaz en los PET bien diferenciados, el cisplatino con etopósido tiene cierta actividad en los cánceres neuroendocrinos poco diferenciados (PDNEC), ^[16] particularmente si el PDNEC tiene una puntuación Ki-67 extremadamente alta de más del 50%. ^{[10] : 30}

La FDA ha aprobado varios agentes de terapia dirigida para PanNET en función de la mejora de la supervivencia libre de progresión (SLP):

• El everolimus (Afinitor) está indicado para el tratamiento de tumores neuroendocrinos progresivos de origen pancreático en pacientes con enfermedad irresecable, localmente avanzada o metastásica. ^{[25] [26]} No se ha establecido la seguridad y eficacia del everolimus en tumores carcinoides. ^{[25] [26]}
• El sunitinib (Sutent) está indicado para el tratamiento de tumores neuroendocrinos pancreáticos progresivos y bien diferenciados en pacientes con enfermedad localmente avanzada o metastásica irresecable. ^{[27] [28]} Sutent también cuenta con la aprobación de la Comisión Europea para el tratamiento de "tumores neuroendocrinos pancreáticos irresecables o metastásicos, bien diferenciados con progresión de la enfermedad en adultos". ^[29] Un estudio de fase III del tratamiento con sunitinib en pNET bien diferenciados que habían empeorado en los últimos 12 meses (enfermedad avanzada o metastásica) mostró que el tratamiento con sunitinib mejoró la supervivencia libre de progresión (11,4 meses frente a 5,5 meses), la supervivencia general y la tasa de respuesta objetiva (9,3 % frente a 0,0 %) en comparación con placebo. ^[30]

Genética

Los tumores neuroendocrinos pancreáticos pueden surgir en el contexto de la neoplasia endocrina múltiple tipo 1 , la enfermedad de Von Hippel-Lindau , la neurofibromatosis tipo 1 (NF-1) o la esclerosis tuberosa (TSC) ^{[31] [32]}

El análisis de mutaciones del ADN somático en tumores neuroendocrinos pancreáticos bien diferenciados identificó cuatro hallazgos importantes: ^{[33] [7]}

• Como se esperaba, los genes mutados en los NET, MEN1 , ATRX , DAXX , TSC2 , PTEN y PIK3CA , ^[33] son ​​diferentes de los genes mutados encontrados previamente en el adenocarcinoma de páncreas . ^{[34] [35]}
• Uno de cada seis NET pancreáticos bien diferenciados tiene mutaciones en los genes de la vía mTOR , como TSC2 , PTEN y PIK3CA . ^[33] El descubrimiento de la secuenciación podría permitir la selección de qué NET se beneficiarían de la inhibición de mTOR, como con everolimus , pero esto espera la validación en un ensayo clínico .
• Se encontraron mutaciones que afectan una nueva vía del cáncer que involucra a los genes ATRX y DAXX en aproximadamente el 40% de los NET pancreáticos. ^[33] Las proteínas codificadas por ATRX y DAXX participan en la remodelación de la cromatina de los telómeros ; ^[36] estas mutaciones están asociadas con un mecanismo de mantenimiento independiente de la telomerasa denominado ALT (alargamiento alternativo de los telómeros) que da como resultado extremos teloméricos anormalmente largos de los cromosomas . ^[36]
• Las mutaciones ATRX / DAXX y MEN1 se asociaron con un mejor pronóstico . ^[33]

Referencias

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