Bellisario hizo su debut como actriz en la película Last Rites a la edad de tres años.
En 2009, Bellisario consiguió el papel principal de Spencer Hastings en la serie Pretty Little Liars (2010–2017).
Por su actuación, ha ganado dos Teen Choice Awards de seis nominaciones y un Young Hollywood Award.
Ha producido, coescrito y participado en varios cortometrajes proyectos independientes; en 2016, hizo su debut como directora con el decimoquinto episodio de la séptima temporada de Pretty Little Liars, "In the Eye Abides the Heart".
[1] Donald P. Bellisario creó Magnum, P.I., Quantum Leap, and NCIS, entre otras series de televisión.
En 2005, tuvo el papel de Sarah McGee, personaje recurrente, en la serie NCIS, producida por su padre, Donald Bellisario.
A continuación, apareció en proyectos independientes como Unspoken, Casa Archer y Intersect antes de aterrizar el papel de Spencer Hastings en la serie del canal televisivo ABC Family, Pretty Little Liars, que es su papel más notable hasta ahora.