Trichobilharzia regenti es un platelminto parásito neuropatógenode las aves que también causa dermatitis por cercarias en humanos. [2] La especie fue descrita originalmente en 1998 en la República Checa [1] y luego se detectó también en otros países europeos, por ejemplo , Dinamarca , [3] Alemania , [4] Francia , [5] Islandia , [6] Polonia , [7] [8] Suiza , [9] o Rusia , [10] e incluso en Irán . [11] [12] Por su comportamiento neurotrópico único en huéspedes vertebrados, las interacciones huésped-parásito se estudian ampliamente en términos de biología molecular, bioquímica e inmunología. [13] [14] [15]
El ciclo de vida de T. regenti es análogo al de los esquistosomas humanos . Los trematodos adultos se aparean en la mucosa nasal de las aves anátidas (por ejemplo, Anas platyrhynchos , Spatula clypeata o Cairina moschata ) y producen huevos con miracidios que eclosionan directamente en el tejido del huésped y se filtran al exterior cuando el ave está bebiendo o comiendo. [1] Una vez en el agua, los miracidios nadan utilizando sus cilios y buscan activamente un huésped intermediario molusco adecuado ( Radix lagotis , Radix labiata , Radix peregra ). [16] En el caracol, los miracidios se convierten en un esporocisto primario en el que se forman esporocistos secundarios que dan lugar a las cercarias más adelante. [17]
Las cercarias , larvas infecciosas, salen del caracol y penetran en la piel de un huésped aviar. Después de la penetración en la piel del huésped, se desprenden del glicocáliz superficial inmunogénico [18] y se transforman en esquistosómulas (estadio subadulto, sg. schistosomulum). Las esquistosómulas luego buscan nervios periféricos para usarlos para llegar a la médula espinal. A través de ella continúan su migración al cerebro [19] [20] y, finalmente, al tejido nasal en un pico. Aquí, maduran, copulan y ponen huevos mientras causan patología (infiltración inflamatoria, hemorragias). [21]
Si los mamíferos son infectados por cercarias (en lugar de aves), los parásitos mueren en la piel al quedar atrapados por la respuesta inmune. [22] La manifestación clínica de dicha infección se conoce como enfermedad alérgica desatendida llamada dermatitis por cercarias (o prurito del nadador ). [2] [23] En ratones, especialmente en los inmunodeficientes, se observó la migración del parásito a la médula espinal. [24] [25]
Se puede mantener un ciclo de vida completo de T. regenti en condiciones de laboratorio utilizando Radix lagotis y el pato doméstico ( Anas platyrhynchos f. domestica) como huéspedes intermediarios y definitivos, respectivamente. [1] Curiosamente, los patos domésticos también pueden servir como huéspedes reservorios en sitios de acuicultura, como los arrozales. [12] Para estudiar la biología de T. regenti en mamíferos, se utilizan cepas de ratones SCID C57BL/6 , BALB/c a como huéspedes accidentales. [25] [26] [27]
Cuando las cercarias de T. regenti encuentran un huésped aviar o mamífero, penetran en su piel. Para ello, están equipadas con cisteína peptidasas presentes en sus productos excretores/secretores, que son capaces de degradar la queratina y el colágeno . [28] [29] Los experimentos con la forma recombinante preparada en laboratorio de la cisteína peptidasa catepsina B2 de T. regenti (TrCB2) confirmaron su capacidad para escindir proteínas de la piel (colágeno, queratina y elastina). [30]
Después de penetrar la piel, las cercarias se transforman en esquistosómulas y comienzan una migración a través del cuerpo del huésped. Evitan la penetración en los capilares sanguíneos y prefieren entrar en los nervios periféricos de las extremidades del huésped. Las esquistosómulas se encuentran en los nervios periféricos de patos y ratones tan pronto como 1,5 y 1 día después de la infección (DPI), respectivamente. [20] En ambos tipos de huéspedes, las esquistosómulas muestran una alta afinidad con el sistema nervioso central al que ingresan a través de las raíces espinales . [26] Según observaciones recientes mediante técnicas de imágenes 3D (ultramicroscopía y micro-CT ), las esquistosómulas parecen migrar preferiblemente a través de la materia blanca de la médula espinal tanto en aves como en mamíferos. [27]
El curso posterior de la infección difiere en los huéspedes finales y accidentales. En patos, los esquistosómulos se observan en segmentos sinsacros de una médula espinal 3 DPI y 7-8 días después (10-11 DPI) alcanzan el cerebro. En su localización final (el tejido nasal), aparecen 13-14 DPI y la puesta de huevos comienza 15 DPI. [20] [21] En ratones, los primeros esquistosómulos se encuentran en la médula espinal lumbar ya 2 DPI y la médula oblongada es invadida al día siguiente, pero solo en algunos individuos. La mayoría de los esquistosómulos permanecen localizados en la médula espinal torácica y cervical y solo excepcionalmente migran al cerebro. [19] [20] No se ha detectado la presencia de gusanos en una cavidad nasal ni se ha notado su maduración en el tejido nervioso. El desarrollo de esquistosómula en ratones se ve inhibido probablemente debido a la respuesta inmune del huésped y/o la presencia/ausencia de algunos factores esenciales (nutricionales, estimulantes) del huésped. [25]
En los huéspedes vertebrados infectados por T. regenti , los estados patológicos pueden ser causados por:
Aunque los ratones son huéspedes accidentales, la mayoría de los estudios que abordan los efectos patológicos de T. regenti se realizaron en este modelo.
En la fase inicial de la infección, los esquistosómulos transformados de forma temprana se localizan en la piel. La información sobre la patología en la piel de las aves aún no está completa. En los ratones, el edema inmediato y el engrosamiento del sitio aparecen ya 30 minutos después de la penetración de las cercarias; también es evidente el eritema. En el plazo de 48 horas, alrededor de los parásitos se desarrollan focos inflamatorios que contienen neutrófilos, eosinófilos, macrófagos, linfocitos CD4+ y mastocitos desgranulados. [22] [24]
En caso de infecciones repetidas, la infiltración celular es sustancialmente elevada y la inflamación extensa puede conducir a la formación de grandes abscesos o incluso necrosis epidérmica y/o dérmica. [22] En humanos, los síntomas clínicos de penetración de cercarias consisten en la formación de máculas/pápulas en los sitios donde el parásito entró en la piel acompañadas de picazón intensa. La manifestación es más grave en personas previamente sensibilizadas. Esta enfermedad, causada no solo por T. regenti sino también por cercarias de otras especies de esquistosomas de aves, se llama dermatitis por cercarias (también conocida como picazón del nadador ). Se considera una enfermedad alérgica desatendida. [2] [23]
La siguiente fase de la infección por T. regenti está representada por la migración de esquistosómulas en el sistema nervioso central. [15] Esto se acompaña de graves disfunciones neurológicas en las aves que sufren parálisis de las patas y trastornos del equilibrio. [19] En los patos, se observó meningitis eosinofílica con parásitos rodeados de eosinófilos y heterófilos. Además, los leucocitos se infiltraron en los espacios perivasculares y los tejidos adyacentes al canal central. [31]
En esta etapa, los esquistosómula se alimentan de tejido nervioso como lo demuestra la detección de oligodendrocitos y neuronas en el lumen del intestino del parásito. [26] Una cisteína peptidasa catepsina B1 de T. regenti (TrCB1) localizada en los intestinos de los esquistosómulas migratorios es capaz de degradar la proteína básica de la mielina , por lo que probablemente sirva para la digestión del tejido nervioso. [32] No obstante, la ingestión de tejido nervioso probablemente solo tenga un efecto patogénico menor en el tejido nervioso central del huésped. [26] Esto está respaldado por observaciones de parálisis de las patas solo en huéspedes inmunodeprimidos, [24] [26] mientras que en experimentos con cepas de ratones inmunocompetentes, los animales infectados no revelaron ningún trastorno neurológico. [20] [24] [26] Los síntomas neurológicos probablemente se originan en un daño mecánico del tejido nervioso que conduce a cambios distróficos o incluso necróticos de las neuronas y lesión axonal. La causa de esto son los esquistosómulos migratorios de gran tamaño (aproximadamente 340×80 μm) que no son destruidos por la respuesta inmune adecuada. [24] [26] [31] Recientemente, se sugirió que la regulación negativa masiva de las vías neurofisiológicas era responsable de la disfunción motora detectada también en ratones inmunocompetentes examinados adecuadamente. [15]
En los hospedadores aviares, T. regenti llega al tejido nasal, donde se aparea y pone huevos. La patología macroscópica en este sitio consiste en hemorragias focales dispersas por toda la mucosa. Hay infiltrados de linfocitos alrededor de los huevos e incluso se forman granulomas que contienen linfocitos, eosinófilos y heterófilos en fases posteriores. Hay infiltrados similares alrededor de los miracidios libres, pero no se registró la formación de granulomas. No se observó reacción celular en la proximidad de los gusanos adultos. [21]
Los registros sobre la respuesta inmune celular a T. regenti en patos son bastante escasos. Solo se observó la infiltración celular de los sitios de la piel afectados en patos infectados repetidamente, sin embargo, falta una caracterización más detallada de las células infiltrantes. [33] En el SNC, los eosinófilos y heterófilos rodean al parásito pero no impiden su migración hacia la localización final en la mucosa nasal. [19]
Teniendo en cuenta la respuesta de anticuerpos, la IgM anti-cercaria alcanza su pico máximo a los 15 DPI, mientras que la IgY anti -cercaria alcanza su pico máximo a los 30 DPI. Los patos infectados a mayor edad tienen niveles más altos de IgY anti-cercaria que los infectados a menor edad. Sin embargo, los niveles de IgY anti-cercaria no dependen en gran medida de la dosis de infección. Varios antígenos del parásito reconocidos específicamente por la IgY del huésped se consideran candidatos para el inmunodiagnóstico. [34]
La infección se manifiesta como una reacción de hipersensibilidad temprana de tipo I y una inflamación cutánea de fase tardía.
La respuesta inmune celular está representada por la producción de citocinas proinflamatorias ( IL-1β , IL-6 e IL-12p40 ) y antiinflamatorias ( IL-10 ) en la piel de ratones infectados por primera vez. [22] Los linfocitos de los ganglios linfáticos que drenan la piel exhiben una polarización mixta Th1 / Th2 después de la exposición a antígenos del parásito. [22] [35] Por el contrario, la IL-4 y la IL-10 antiinflamatorias dominan en ratones infectados repetidamente que también secretan grandes cantidades de histamina de los mastocitos . Los linfocitos de los ganglios linfáticos que drenan la piel producen IL-4 e IL-5 después de la estimulación con antígenos del parásito, lo que muestra una polarización Th2 de la respuesta inmune del huésped. [22]
En la médula espinal, se desarrolla una fuerte respuesta inmune celular que consiste en granulocitos , células plasmáticas , macrófagos y células T en ratones inmunocompetentes , especialmente alrededor de la esquistosómula dañada. Los ratones deficientes en CD3 no desarrollan inflamación o solo una inflamación leve que se acompaña de síntomas neurológicos debido al daño mecánico causado al tejido nervioso. [24] [26] [31] La microglía activada se localiza en las rutas migratorias de la esquistosómula y en las lesiones inflamatorias que contienen residuos de parásitos. Aunque se sugirió que la microglía participa en la destrucción de la esquistosómula, tienen un fenotipo M2 antiinflamatorio y más bien facilitan la reparación del tejido. [15] Los astrocitos hipertrofiados se encuentran en las rutas migratorias y en la proximidad de la esquistosómula, lo que implica su papel en la respuesta inmune y la reparación del tejido. [26] Se ha demostrado que los astrocitos y la microglia murinos producen citocinas proinflamatorias ( IL-6 y TNF-α ) y óxido nítrico después de la exposición in vitro a antígenos del parásito, lo que respalda su papel en la respuesta inmunitaria del huésped. [36]
La respuesta de anticuerpos IgM se dirige principalmente a epítopos de carbohidratos de moléculas de parásitos. [37] La IgG1 e IgG2a específicas del parásito están presentes tan pronto como 7 DPI. [35] Los niveles altos de IgG1 e IgG2b , pero no de IgG2a , específicos principalmente de epítopos proteicos de homogeneizado de cercarias son detectables hasta 150 DPI en ratones infectados repetidamente. El nivel de IgE total aumenta tan pronto como 10 DPI y permanece alto hasta 150 DPI en ratones reinfectados. [37] El aumento de la producción de IgG1 específica de antígeno e IgE total , pero una ligera disminución en IgG2b específica de antígeno corroboran la polarización inmune Th2 en individuos infectados repetidamente. [22] [37]
La manifestación clínica de la respuesta inmune humana a la infección por T. regenti se conoce como dermatitis cercarial ( también conocida como prurito del nadador ). [2] [23] La mayoría de los humanos (82% de los adultos, 57% de los niños) que han experimentado dermatitis cercarial (causada por especies indeterminadas de esquistosoma de aves) tienen niveles elevados de IgG específica del antígeno de T. regenti , pero no de IgE . El homogeneizado cercarial y los productos excretores-secretores de T. regenti inducen a los basófilos de humanos sin antecedentes de dermatitis cercarial a desgranularse y liberar IL-4 . [37]
