Los ratones con inmunodeficiencia combinada grave (SCID) se utilizan a menudo en la investigación de enfermedades humanas. Se utilizan células inmunitarias humanas para desarrollar órganos linfoides humanos dentro de estos ratones inmunodeficientes, y se han desarrollado muchos tipos diferentes de modelos de ratón SCID. Estos ratones permiten a los investigadores estudiar el sistema inmunitario humano y las enfermedades humanas en un modelo animal pequeño. [1]
La mutación que causa las SCID en ratones fue descubierta por Melvin y Gayle Bosma en 1983 [1] en la línea de ratones CB/17. [2] Las SCID se producen en estos ratones debido a una mutación en el gen de la proteína quinasa, polipéptido catalítico activado por ADN (PRKDC), que desempeña un papel en la reparación de roturas de doble cadena de ADN . Esto tiene implicaciones para el desarrollo del receptor de células B y T , que depende de dichas roturas de doble cadena y reparaciones posteriores para reorganizar los segmentos V, D, J o V y J. [1]
Los ratones con SCID tienen progenitores de linfocitos, pero estas células no pueden sobrevivir hasta la madurez. Esto da como resultado una falta de células B y T en el timo y en los órganos linfoides secundarios, como el bazo y los ganglios linfáticos . Algunos ratones SCID pueden producir monocitos, granulocitos y glóbulos rojos a partir de las células madre hematopoyéticas (HSC) presentes en su médula ósea. Debido a su inmunodeficiencia, los ratones con SCID a menudo mueren jóvenes si no se mantienen en condiciones extremadamente estériles. [1]
La ausencia de células B funcionales da como resultado un organismo incapaz de producir anticuerpos . Esta incapacidad para crear anticuerpos impide que la mayoría de los ratones SCID rechacen tejidos ajenos. Se ha demostrado que algunos ratones SCID rechazan los injertos de piel, por lo que se ha propuesto que esta enfermedad surge de una mutación permeable, lo que significa que algunos ratones con SCID de hecho tienen un sistema inmunológico adaptativo algo funcional. [1]
En la actualidad, los investigadores utilizan muchos tipos de ratones SCID. Algunos ejemplos son los ratones SCID-hu Thy/Liv, a los que se les inyectan células de timo y hígado fetales humanos, los ratones hu-SRC-SCID, a los que se les implantan células madre hematopoyéticas humanas (HSC), y los ratones hu-PBL-SCID, a los que se les han inyectado células mononucleares de sangre periférica humana. [3] Cada línea de ratones tiene diferentes células funcionales y no funcionales, lo que hace que cada una sea adecuada para diferentes experimentos. [2]
En particular, se ha observado que los ratones SCID con una mutación añadida en la cadena gamma común del receptor de interleucina-2 (IL2Rγ) son más capaces de aceptar el trasplante de HSC humanas y crear células B y T humanas. [3] [4] Estudios como los realizados por Ito et al. han descubierto que los ratones SCID IL2Rγ diabéticos no obesos (NOD) son incluso más adecuados como modelos para trasplantes de tejidos de organismos no propios debido a su menor tasa de rechazo de células humanas. [5] Los ratones NOD/SCID IL2Rγ también se han utilizado para estudiar el melanoma humano. [6]
Los ratones SCID pueden cumplir muchas funciones en la investigación, particularmente en el estudio de la fisiología y las enfermedades humanas. [7] El estudio de la fisiología humana en modelos humanos a menudo se vuelve imposible debido a limitaciones éticas, altos gastos financieros y baja disponibilidad de entornos modelo. Además, los resultados obtenidos del estudio de células humanas ex vivo pueden no ser indicativos de sus funciones in vivo . [3] Debido a su estado de inmunodeficiencia, los ratones SCID pueden aceptar células madre hematopoyéticas humanas extraídas de la médula ósea o el timo humanos. Esto puede conducir al desarrollo de células inmunitarias adaptativas humanas, como los linfocitos B y T , dentro de los ratones SCID, y para el estudio posterior de células humanas in vivo . [1]
Los ratones SCID han permitido aumentar la investigación sobre una amplia gama de temas, incluido el desarrollo y la pluripotencia de las HSC humanas, [1] enfermedades específicas de los humanos y sus interacciones con el sistema inmunológico humano, [8] la vacunación, [9] y el cáncer. [3] Los ratones SCID con células inmunes humanas pueden responder a patógenos como los virus y crear anticuerpos contra ellos, lo que ha ayudado a los científicos a comprender mejor cómo el sistema inmunológico humano protege contra la infección por patógenos. Por ejemplo, se han utilizado para estudiar el virus del dengue y la malaria , así como para evaluar la eficacia de los medicamentos que se dirigen a estas enfermedades. [3]
Es importante señalar que el uso de ratones SCID como modelo para estudiar el sistema inmunológico humano ha sido cuestionado. Algunos estudios han sugerido que después de un período de tiempo, las células T humanas en los ratones inmunodeprimidos se vuelven anérgicas , lo que significa que ya no responden a los estímulos. Por lo tanto, estos ratones pueden ser capaces de albergar un sistema inmunológico humano, pero uno que puede no funcionar correctamente. [2]
Los ratones inmunodeprimidos se han vuelto de particular interés para estudiar el virus de inmunodeficiencia humana (VIH), cómo interactúa con el huésped en los órganos linfoides humanos, así como cómo funcionan los tratamientos in vivo . [7] Si bien el VIH normalmente no puede infectar a los ratones, [1] se han utilizado ratones SCID para estudiar el VIH. [2] Antes del uso de ratones SCID humanizados, se utilizaban modelos de simios para estudiar el VIH debido a su similitud genética con los humanos. Sin embargo, debido al estado de peligro de extinción de los chimpancés, el costo de mantenerlos y las ligeras diferencias entre las interacciones de humanos y chimpancés con el VIH, los ratones humanizados han sido aceptados como un organismo modelo más eficaz para el estudio de esta enfermedad. [2]
A los ratones NOD/SCID se les pueden trasplantar hígado fetal humano, hueso, timo y células linfoides de trasplantes de sangre, lo que conduce a la formación de células inmunes humanas, como células B y T, dentro de los ratones. [9] Luego, estos ratones se infectan con el virus y los investigadores pueden estudiar cómo el VIH ataca a los linfocitos humanos y causa el síndrome de inmunodeficiencia adquirida (SIDA) con el tiempo. [2] Además, los modelos de ratón humanizados también se pueden utilizar para probar posibles terapias para esta enfermedad, incluidas las terapias basadas en genes . [3]