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Transcripción regulada de cocaína y anfetaminas.

El transcrito regulado por cocaína y anfetaminas , también conocido como CART , es una proteína neuropéptido que en los humanos está codificada por el gen CARTPT . [1] [2] CART parece tener funciones en la recompensa, la alimentación y el estrés, [3] y tiene las propiedades funcionales de un psicoestimulante endógeno . [4]

Función

CART es un neuropéptido que produce en animales un comportamiento similar al de la cocaína y la anfetamina , pero a la inversa bloquea los efectos de la cocaína cuando se administran conjuntamente. El péptido se encuentra en varias áreas, entre ellas el área tegmental ventral (ATV) del cerebro. Cuando se inyectó CART en rata VTA, se observó un aumento de la actividad locomotora , que es uno de los signos de "estimulación central" causada por psicoestimulantes, como la cocaína y las anfetaminas. [5] Las mismas ratas también tendieron a regresar al lugar donde fueron inyectadas. Esto se llama preferencia de lugar condicionada y también se observa después de la inyección de cocaína.

Los péptidos CART, en particular CART(55-102), parecen tener una función importante en la regulación de la homeostasis energética e interactúan con varios circuitos hipotalámicos del apetito. La expresión de CART está regulada por varias hormonas peptídicas periféricas involucradas en la regulación del apetito, incluida la leptina , [6] colecistoquinina y grelina , [7] y CART y colecistoquinina tienen efectos sinérgicos en la regulación del apetito. [8]

CART se libera en respuesta a la liberación repetida de dopamina en el núcleo accumbens y puede regular la actividad de las neuronas en esta área. [9] La producción de CART está regulada positivamente por CREB , [10] una proteína que se cree que está involucrada en el desarrollo de la adicción a las drogas, y CART puede ser un objetivo terapéutico importante en el tratamiento del abuso de estimulantes. [11] [12] [13]

Distribución de tejidos

CART es un péptido anoréxico y se expresa ampliamente en el sistema nervioso central y periférico, particularmente concentrado en el hipotálamo . [14] CART también se expresa fuera del sistema nervioso en las células endocrinas de la hipófisis , las células adrenomedulares , las células de los islotes de somatostatina y en las células de gastrina del antro de rata . [15] Otras estructuras y vías asociadas con la expresión de CART incluyen la vía mesolímbica (que une el área tegmental ventral con el núcleo accumbens ) y la amígdala .

CART también se encuentra en un subconjunto de células ganglionares de la retina (CGR), las neuronas aferentes primarias de la retina. Específicamente, etiqueta las células ganglionares selectivas de dirección ON/OFF (ooDSGC), una subpoblación de RGC que se estratifican tanto en la sublamina ON como OFF de la capa plexiforme interna (IPL) de la retina. También se encuentra en un subconjunto de células amacrinas en la capa nuclear interna. [16] Hasta el momento no se ha propuesto ningún papel para la ubicación peculiar de esta proteína en estos tipos de células.

Significación clínica

Los estudios de la acción de CART(54-102) en el ventrículo lateral y la amígdala de ratas sugieren que CART desempeña un papel en el comportamiento similar a la ansiedad, inducido por la abstinencia de etanol en ratas. [17] Los estudios en ratones knock-out para CART indican que CART modula los efectos locomotores, de preferencia de lugar condicionada y de autoadministración de cocaína de los psicoestimulantes . Esto sugiere una acción neuromoduladora positiva de CART sobre los efectos de los psicoestimulantes en ratas. [18] CART está alterado en el área tegmental ventral de las víctimas de sobredosis de cocaína, y una mutación en el gen CART está asociada con el alcoholismo. [19] Al inhibir los efectos gratificantes de la cocaína, CART tiene un uso potencial en el tratamiento de la adicción a la cocaína. [20]

Los péptidos CART son inhibidores de la ingesta de alimentos (anoréxicos) y están estrechamente asociados con la leptina y el neuropéptido Y , dos importantes reguladores de la ingesta de alimentos. La hipoactividad de CART en el hipotálamo de animales deprimidos se asocia con hiperfagia y aumento de peso. [21] [22] Se cree que CART desempeña un papel clave en el circuito de dopamina mesolímbico opioide que modula los procesos de recompensa naturales. [23] CART también parece desempeñar un papel importante en funciones cerebrales superiores como la cognición . [24]

Historia

CART se encontró examinando los cambios en el cerebro después de la administración de cocaína o anfetamina. El ARNm de CART aumentó con la administración de cocaína. Uno de los objetivos era encontrar una sustancia anorética endógena . CART inhibió la ingesta de alimentos para ratas hasta en un 30 por ciento. Cuando se bloquearon los péptidos CART naturales mediante la inyección de anticuerpos para CART, se incrementó la alimentación. Esto llevó a sugerir que CART podría desempeñar un papel (aunque no es el único péptido) en la saciedad. A finales de la década de 1980, los investigadores comenzaron a sintetizar sustancias estructuralmente similares a la cocaína y funcionalmente similares a CART para encontrar medicamentos que pudieran ayudar a tratar los trastornos alimentarios y el abuso de cocaína. Químicamente, estas sustancias pertenecen a los feniltropanos . [25]

Receptor de carro

El supuesto receptor objetivo para CART evadió la identificación hasta 2011, [26] sin embargo, los estudios in vitro sugirieron firmemente que CART se une a un receptor acoplado a proteína G específico acoplado a Gi/Go, lo que resulta en una mayor liberación de ERK dentro de la célula. [26] [27] [28] [29] En 2020, CART se identificó como el ligando para GPCR160. [30]

Se han probado varios fragmentos de CART para intentar descubrir el farmacóforo , [31] [32] pero los productos de empalme naturales CART(55–102) y CART(62–102) siguen siendo los de mayor actividad, con la actividad reducida de los más pequeños. Se cree que los fragmentos indican que se prefiere una estructura compacta que retenga los tres enlaces disulfuro de CART. [33]

Ver también

Referencias

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