stringtranslate.com

Tiotixeno

El tiotixeno , o tiotixeno, es un agente antipsicótico típico que actualmente se vende bajo la marca Navane y que se utiliza predominantemente para tratar la esquizofrenia aguda y crónica . [2] Más allá de su indicación principal , puede exhibir una variedad de efectos comunes a los fármacos neurolépticos , incluidas propiedades ansiolíticas , antidepresivas y antiagresivas. [3]

El fármaco fue sintetizado y comercializado por primera vez en 1967 por la compañía farmacéutica Pfizer. [2] [4] [5] [6] Si bien el uso del fármaco ha disminuido en las últimas décadas, el fármaco continúa fabricándose y recetándose en los EE. UU. y Canadá. [6]

Al ser un miembro de la clase de los tioxantenos , está químicamente relacionado con otros agentes neurolépticos típicos como el clorprotixeno , el clopentixol , el flupentixol y el zuclopentixol . El tiotixeno también comparte similitudes estructurales con la tioproperacina y la pipotiacina , que son miembros de la clase de las fenotiazinas .

Usos médicos

El tiotixeno es un fármaco ampliamente utilizado para el tratamiento de diversos trastornos psiquiátricos , como la esquizofrenia, el trastorno bipolar , la manía y los trastornos del comportamiento. [7] El fármaco regula el comportamiento y los pensamientos, y también puede exhibir un efecto antidepresivo. [3] [8]  

El perfil de efectos secundarios es similar al de los agentes antipsicóticos relacionados, y se manifiesta con aumento de peso, angustia mental e incapacidad para permanecer sentado. Otros síntomas posibles incluyen efectos secundarios anticolinérgicos como insomnio , visión borrosa y sequedad de boca. [9] [10] Los efectos secundarios menos frecuentes son los trastornos del movimiento inducidos por fármacos, como el síndrome de Parkinson y la discinesia tardía . [11] [12]

Los resultados de varios estudios de dosis-respuesta (10–60 mg) indican un efecto estimulante a dosis más bajas, que disminuye a medida que se administran dosis más altas. [13] En general, se evaluó que la eficacia del tiotixeno en comparación con otros fármacos antipsicóticos era al menos igual de efectiva independientemente de la dosis óptima. [13] [14] [15]

Farmacología

Farmacocinética

Como es habitual con los agentes psicoterapéuticos tricíclicos , el tiotixeno se absorbe rápidamente y en gran medida. [16] La concentración sérica máxima del fármaco se alcanza después de 1 a 3 horas. [17] Después de la absorción, el compuesto y sus metabolitos se distribuyen ampliamente por todo el cuerpo.  

El metabolismo del fármaco se produce rápidamente y principalmente en el hígado. [2] [16] Aunque se identificó al N -desmetiltiotixeno como su principal metabolito, los mecanismos metabólicos siguen siendo esquivos. [2] [18] Después del metabolismo, la mayor parte del material se excreta a través de las heces . [16]

Farmacodinamia

El tiotixeno comparte su mecanismo con los tioxantenos relacionados, todos ellos utilizados fundamentalmente para controlar la esquizofrenia. Su mecanismo de acción implica la inhibición de diferentes receptores , incluidos los receptores 5-HT ( serotonina ), dopaminérgicos , histaminérgicos y adrenérgicos . [24] El bloqueo de estos receptores da como resultado una reducción de los niveles sinápticos de dopamina, serotonina y otros neurotransmisores que están involucrados en la excitación anormal en el cerebro durante las psicosis. [24] [25] Esta reducción de la actividad anormal de neurotransmisión tiende a aliviar los indicios psicóticos asociados con la esquizofrenia. [26]

El tiotixeno actúa principalmente como un antagonista muy potente de los receptores de dopamina D 2 y D 3 ( afinidad subnanomolar ). [19] También es un antagonista de los receptores de histamina H 1 , α 1 -adrenérgicos y serotonina 5-HT 7 (baja afinidad nanomolar), así como de varios otros receptores en un grado mucho menor (menor afinidad). [19] No tiene ninguna actividad anticolinérgica . [19] Se cree que el antagonismo del receptor D 2 es responsable de los efectos antipsicóticos del tiotixeno.

Toxicología

El tiotixeno ha demostrado toxicidad en estudios con animales y en tejido humano aislado, mostrando efectos citotóxicos contra varios tipos de células. Los efectos tóxicos observados incluyeron inhibición del crecimiento de fibroblastos de ratón , inhibición de la síntesis de proteínas por células de glioma humano e inhibición de la síntesis de ADN leucocítico . [27] [28]

Otros compuestos dentro de la clase de tioxanteno han demostrado hepatotoxicidad en experimentos con roedores, y aunque existen informes anecdóticos de insuficiencia hepática inducida por tiotixeno, faltan datos científicos sobre la correlación. [29] La ausencia de estudios humanos observacionales o longitudinales sobre tiotixeno en la literatura publicada impide sacar conclusiones sobre la importancia de los efectos tóxicos en dosis terapéuticas.

Química

El tiotixeno es un compuesto tricíclico que consiste en un núcleo de tioxanteno con una cadena lateral de (4-metilpiperazin-1-il)propilideno. [30] En la literatura se describen varios métodos para la síntesis de tiotixeno, que se basan en diversos derivados de tioxantona sobre los que se construye la cadena lateral de (4-metilpiperazin-1-il)propilideno. [2] [16] [31]

Wyatt et al. describieron la síntesis de tiotixeno a través de cuatro rutas diferentes, tres de las cuales se originaron a partir de los hallazgos previos de Muren et al. Un método describió la síntesis de tiotixeno por acetilación de 9-litio- N , N -dimetiltioxanteno-2-sulfonamida. Después de la acetilación, una reacción de condensación y un intercambio de amina, se obtuvo la cetona intermedia. Este intermedio luego se convirtió en E- y Z -tiotixeno a través de la reducción con NaBH4 , seguida de deshidratación usando POCl3 - piridina. [2] [31]

Otro método descrito por Muren et al. se realizó utilizando N , N -dimetilsulfamoil- Z -tioxanten-9-ona como material de partida. La introducción de la cadena lateral de piperazinilpropilideno se realizó mediante una reacción de Wittig . A continuación, se ejecutó la metilación de la cadena lateral de piperazinilpropilideno utilizando varios agentes alquilantes , produciendo E- y Z -tiotixeno. [31]  

El último método descrito por Wyatt et al ., adaptado del estudio descrito por Muren y Bloom, utilizó bencenotiolato de potasio y ácido 2-bromo-5-dimetilsulfamoilbenzoico como material de partida. El ácido resultante se trató con cobre y PPA para formar el intermedio tioxantona. Este intermedio cetona se trató luego con la adición de la cadena lateral de piperazinilpropilideno y la pérdida de una molécula de agua para formar Z - y E -Tiotixeno. [2]  

El cuarto método, que se originó a partir de DC Hobbs, implicó la condensación de tiofenol con ácido 2-cloro-5-dimetilsulfamoilbenzoico en una solución alcalina de DMF a 130–140 °C. Después de una reacción de cierre de anillo con ácido polifosfórico a 70 °C, se obtuvo el intermedio de cetona ( N , N -dimetilsulfamoil- Z -tioxanten-9-ona). Se empleó una reacción de Wittig para conectar el intermedio con la cadena lateral de piperazinilpropilideno, lo que llevó a la formación de isómeros de tiotixeno Z y E. [16] [32]

Referencias

  1. ^ Anvisa (31 de marzo de 2023). "RDC Nº 784 - Listas de Substâncias Entorpecentes, Psicotrópicas, Precursoras e Outras sob Controle Especial" [Resolución del Consejo Colegiado N° 784 - Listas de Sustancias Estupefacientes, Psicotrópicas, Precursoras y Otras Sustancias Bajo Control Especial] (en portugués brasileño). Diario Oficial da União (publicado el 4 de abril de 2023). Archivado desde el original el 3 de agosto de 2023 . Consultado el 16 de agosto de 2023 .
  2. ^ abcdefg Wyatt DK, Grady LT (1 de enero de 1990). "Tiothixene". En Florey K, Al-Badr AA, Forcier GA, Brittain HG (eds.). Perfiles analíticos de sustancias farmacológicas . Vol. 18. Academic Press. págs. 527–565. doi :10.1016/s0099-5428(08)60680-2. ISBN 978-0-12-260818-6.
  3. ^ ab Mann JJ (3 de agosto de 2009). "Antes del Prozac: la problemática historia de los trastornos del estado de ánimo en psiquiatría". The Journal of Clinical Investigation . 119 (8): 2117. doi :10.1172/JCI40286. ISSN  0021-9738. PMC 2719946 . 
  4. ^ Poulsen MØ, Dastidar SG, Roy DS, Palchoudhuri S, Kristiansen JE, Fey SJ (diciembre de 2021). "Un arma de doble filo: los tioxantenos actúan tanto en la mente como en el microbioma". Moléculas . 27 (1): 196. doi : 10.3390/molecules27010196 . PMC 8746497 . PMID  35011432. 
  5. ^ William Andrew Publishing (22 de octubre de 2013). Enciclopedia de fabricación farmacéutica. Elsevier. pp. 3214–. ISBN 978-0-8155-1856-3.
  6. ^ ab Eslami Shahrbabaki M, Dehnavieh R, Vali L, Sharafkhani R, et al. (Grupo Cochrane de Esquizofrenia) (octubre de 2018). "Clorpromazina versus piperacetazina para la esquizofrenia". Base de Datos Cochrane de Revisiones Sistemáticas . 10 (10): CD011709. doi :10.1002/14651858.CD012790. PMC 6483621 . PMID  30378678. 
  7. ^ Xin C, Lihong W, Qiuyuan L, Hongzhuo L (julio de 2014). "Geles inyectables in situ de liberación controlada a largo plazo de tiotixeno clorhídrico para el tratamiento de la esquizofrenia: preparación, evaluación in vitro e in vivo". Revista Internacional de Farmacia . 469 (1): 23–30. doi :10.1016/j.ijpharm.2014.04.044. PMID  24751344.
  8. ^ Robertson MM, Trimble MR (septiembre de 1982). "Tranquilizantes mayores utilizados como antidepresivos. Una revisión". Journal of Affective Disorders . 4 (3): 173–193. doi :10.1016/0165-0327(82)90002-7. PMID  6127357.
  9. ^ Browne MW (enero de 1968). "Experiencias con tiotixeno". The British Journal of Psychiatry . 114 (506): 123. doi :10.1192/bjp.114.506.123. PMID  5636080.
  10. ^ Sarai K, Okada M (febrero de 1987). "Comparación de la eficacia de la zotepina y el tiotixeno en la esquizofrenia en un estudio doble ciego". Pharmacopsychiatry . 20 (1 Spec No): 38–46. doi :10.1055/s-2007-1017128. PMID  2883680. S2CID  20384816.
  11. ^ En general, JE, Hollister LE, Shelton J, Kimbell I, Pennington V (enero de 1969). "Cribado de amplio espectro de fármacos psicoterapéuticos: tiotixeno como antipsicótico y antidepresivo". Farmacología clínica y terapéutica . 10 (1): 36–43. doi :10.1002/cpt196910136. PMID  4884295. S2CID  23287102.
  12. ^ Yesavage JA, Tanke ED, Sheikh JI (octubre de 1987). "Discinesia tardía y niveles séricos de tiotixeno en estado estacionario". Archivos de psiquiatría general . 44 (10): 913–915. doi :10.1001/archpsyc.1987.01800220085012. PMID  2889439.
  13. ^ ab Gardos G, Cole JO (agosto de 1973). "La acción dual del tiotixeno". Archivos de psiquiatría general . 29 (2): 222–225. doi :10.1001/archpsyc.1973.04200020056007. PMID  4741513.
  14. ^ Gallant DM, Bishop MP, Shelton W (septiembre de 1966). "Una evaluación preliminar de P-4657B: un derivado de tioxanteno". The American Journal of Psychiatry . 123 (3): 345–346. doi :10.1176/ajp.123.3.345. PMID  5921658.
  15. ^ Bishop MP, Fulmer TE, Gallant DM (noviembre de 1966). "Tiotixeno versus trifluoperazina en pacientes esquizofrénicos recién ingresados". Investigación terapéutica actual, clínica y experimental . 8 (11): 509–514. PMID  4962777.
  16. ^ abcde Hobbs DC (enero de 1968). "Metabolismo del tiotixeno". Revista de Ciencias Farmacéuticas . 57 (1): 105–111. doi :10.1002/jps.2600570121. PMID  5652108.
  17. ^ Hobbs DC, Welch WM, Short MJ, Moody WA, Van der Velde CD (septiembre de 1974). "Farmacocinética del tiotixeno en el hombre". Farmacología clínica y terapéutica . 16 (3): 473–478. doi :10.1002/cpt1974163part1473. PMID  4415039. S2CID  42200908.
  18. ^ Guthrie SK, Hariharan M, Kumar AA, Bader G, Tandon R (junio de 1997). "El efecto de la paroxetina en la farmacocinética del tiotixeno". Journal of Clinical Pharmacy and Therapeutics . 22 (3): 221–226. doi :10.1046/j.1365-2710.1997.95175951.x. hdl : 2027.42/72596 . PMID  9447478.
  19. ^ abcdefghijklmnopqrstu vwxyz aa ab ac ad ae af ag ah ai Roth BL , Driscol J. "PDSP Ki Database". Programa de detección de drogas psicoactivas (PDSP) . Universidad de Carolina del Norte en Chapel Hill y el Instituto Nacional de Salud Mental de los Estados Unidos . Consultado el 14 de agosto de 2017 .
  20. ^ abcdefghijklmnopqrs Silvestre JS, Prous J (junio de 2005). "Investigación sobre eventos adversos de medicamentos. I. La afinidad de unión del receptor muscarínico M3 podría predecir el riesgo de que los antipsicóticos induzcan diabetes tipo 2". Métodos y hallazgos en farmacología experimental y clínica . 27 (5): 289–304. doi :10.1358/mf.2005.27.5.908643. PMID  16082416.
  21. ^ abcdefghijkl Kroeze WK, Hufeisen SJ, Popadak BA, Renock SM, Steinberg S, Ernsberger P, et al. (marzo de 2003). "La afinidad del receptor de histamina H1 predice el aumento de peso a corto plazo para los fármacos antipsicóticos típicos y atípicos". Neuropsicofarmacología . 28 (3): 519–526. doi : 10.1038/sj.npp.1300027 . PMID  12629531.
  22. ^ abc Burstein ES, Ma J, Wong S, Gao Y, Pham E, Knapp AE, et al. (diciembre de 2005). "Eficacia intrínseca de los antipsicóticos en los receptores de dopamina humanos D2, D3 y D4: identificación del metabolito de la clozapina N-desmetilclozapina como agonista parcial D2/D3". The Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics . 315 (3): 1278–1287. doi :10.1124/jpet.105.092155. PMID  16135699. S2CID  2247093.
  23. ^ Kanba S, Richelson E (junio de 1984). "Receptores de histamina H1 en el cerebro humano marcados con [3H]doxepina". Brain Research . 304 (1): 1–7. doi :10.1016/0006-8993(84)90856-4. PMID  6146381. S2CID  45303586.
  24. ^ ab Gao S, Han L, Luo D, Xiao Z, Liu G, Zhang Y, et al. (junio de 2022). "Aplicaciones de aprendizaje profundo para la identificación precisa de fármacos de baja actividad transcripcional y su mecanismo de acción". Investigación farmacológica . 180 : 106225. doi :10.1016/j.phrs.2022.106225. PMID  35452801. S2CID  248309731.
  25. ^ Bangwal R, Bisht S, Saklani S, Garg S, Dhayani M (enero de 2020). "Trastornos psicóticos, definición, signos y síntomas, fármacos antipsicóticos, mecanismo de acción, farmacocinética y farmacodinamia con efectos secundarios y reacciones adversas a los fármacos: artículo de revisión sistemática actualizado". Revista de administración y terapéutica de fármacos . 10 (1): 163–172. doi :10.22270/jddt.v10i1.3865. ISSN  2250-1177.
  26. ^ Patel KR, Cherian J, Gohil K, Atkinson D (septiembre de 2014). "Esquizofrenia: descripción general y opciones de tratamiento". P & T . 39 (9): 638–645. PMC 4159061 . PMID  25210417. 
  27. ^ División JB Roerig (marzo de 1968). "Tiothixene (Navane)". Farmacología clínica y terapéutica . 9 (2): 282–284. doi :10.1002/cpt196892282. ISSN  0009-9236. S2CID  209106681.
  28. ^ Munyon WH, Salo R, Briones DF (febrero de 1987). "Efectos citotóxicos de los fármacos neurolépticos". Psicofarmacología . 91 (2): 182–188. doi :10.1007/BF00217059. PMID  2883697. S2CID  20832854.
  29. ^ Abernathy CO, Zimmerman HJ (noviembre de 1975). "La toxicidad de los neurolépticos de tioxanteno en células de hígado de rata aisladas". Actas de la Sociedad de Biología y Medicina Experimental . 150 (2): 385–389. doi :10.3181/00379727-150-39041. PMID  1208553. S2CID  21403569.
  30. ^ Noori Tahneh A, Bagheri Novir S, Balali E (noviembre de 2017). "Estudio de la teoría funcional de la densidad de las propiedades estructurales y electrónicas de las estructuras trans y cis del tiotixeno como nanofármaco". Journal of Molecular Modeling . 23 (12): 356. doi :10.1007/s00894-017-3522-6. PMID  29177682. S2CID  27183246.
  31. ^ abc Muren JF, Bloom BM (enero de 1970). "Agentes psicofarmacológicos de tioxanteno. II. 9-(3-aminopropilideno)-N,N-dimetiltioxanteno-2-sulfonamidas". Journal of Medicinal Chemistry . 13 (1): 17–23. doi :10.1021/jm00295a005. PMID  5412109.
  32. ^ Rani A, Aslam M, Pandey G, Pant BN (mayo de 2023). "Una revisión sobre la síntesis de fármacos antipsicóticos aprobados por la FDA". Tetrahedron . 138 : 133430. doi :10.1016/j.tet.2023.133430. ISSN  0040-4020. S2CID  258316664.