La tioguanina , también conocida como tioguanina o 6-tioguanina ( 6-TG ) o tabloide, es un medicamento que se usa para tratar la leucemia mieloide aguda (AML), la leucemia linfocítica aguda (ALL) y la leucemia mieloide crónica (CML). [2] No se recomienda el uso a largo plazo. [2] Se administra por vía oral . [2]
Los efectos secundarios comunes incluyen supresión de la médula ósea , problemas hepáticos e inflamación de la boca . [2] [3] Se recomienda controlar las enzimas hepáticas semanalmente mientras se toma el medicamento. [2] Las personas con una deficiencia genética de tiopurina S-metiltransferasa tienen un mayor riesgo de sufrir efectos secundarios. [3] Se recomienda evitar el embarazo mientras se toma el medicamento. [2] La tioguanina pertenece a la familia de medicamentos antimetabolitos . [3] Es un análogo de purina de la guanina y actúa alterando el ADN y el ARN . [4]
La tioguanina se desarrolló entre 1949 y 1951. [5] [6] Está en la Lista de medicamentos esenciales de la Organización Mundial de la Salud . [7]
La principal preocupación que ha inhibido el uso de tioguanina ha sido la enfermedad venooclusiva (EVO) y su precursor histológico la hiperplasia regenerativa nodular (NRH). La incidencia de NRH con tioguanina se informó entre 33 y 76%. [10] El riesgo de EVO resultante es grave y frecuentemente irreversible, por lo que este efecto secundario ha sido una preocupación importante. Sin embargo, evidencia reciente utilizando un modelo animal para NRH/VOD inducida por tioguanina ha demostrado que, contrariamente a las suposiciones anteriores, NRH/VOD depende de la dosis y se ha demostrado el mecanismo para esto. [11] Esto se ha confirmado en ensayos en humanos, donde la tioguanina ha demostrado ser segura pero eficaz para la enfermedad celíaca cuando se usa en dosis inferiores a las prescritas comúnmente. [12] Esto ha llevado a un resurgimiento del interés en la tioguanina debido a su mayor eficacia y acción más rápida en comparación con otras tiopurinas e inmunosupresores como el micofenilato. [13]
Los cánceres que no responden al tratamiento con mercaptopurina no responden a la tioguanina. Por otro lado, algunos casos de EII que son resistentes a la mercaptopurina (o su profármaco azatioprina) pueden responder a la tioguanina.
La enzima tiopurina S-metiltransferasa (TPMT) es responsable de la inactivación directa de la tioguanina en su base de metiltioguanina; esta metilación evita que la tioguanina se convierta aún más en metabolitos activos y citotóxicos de nucleótidos de tioguanina (TGN). [15] [16] [17] Ciertas variaciones genéticas dentro del gen TPMT pueden provocar una disminución o ausencia de la actividad de la enzima TPMT, y los individuos que son homocigotos o heterocigotos para estos tipos de variaciones genéticas pueden tener mayores niveles de metabolitos de TGN y un mayor riesgo. de supresión grave de la médula ósea ( mielosupresión ) al recibir tioguanina. [15] En muchas etnias, los polimorfismos de TPMT que resultan en una actividad de TPMT disminuida o ausente ocurren con una frecuencia de aproximadamente el 5 %, lo que significa que alrededor del 0,25 % de los pacientes son homocigotos para estas variantes. [15] [18] Sin embargo, un análisis de la actividad de TPMT en los glóbulos rojos o una prueba genética de TPMT puede identificar pacientes con actividad de TPMT reducida, lo que permite ajustar la dosis de tiopurina o evitar el fármaco por completo. [15] [19] La etiqueta del medicamento aprobado por la FDA para la tioguanina señala que los pacientes con deficiencia de TPMT pueden ser propensos a desarrollar mielosupresión y que los laboratorios ofrecen pruebas para detectar la deficiencia de TPMT. [20] De hecho, las pruebas de actividad de TPMT son actualmente uno de los pocos ejemplos de farmacogenética que se traduce en la atención clínica de rutina. [21]
Una dosis oral única de tioguanina tiene metabolismo y absorción incompletos y una alta variabilidad interindividual. La biodisponibilidad de la tioguanina tiene un promedio del 30% (rango 14-46%). La concentración máxima en plasma después de una dosis oral única se alcanza después de 8 horas.
La tioguanina, al igual que otras tiopurinas, es citotóxica para los glóbulos blancos; como resultado, es inmunosupresor en dosis más bajas y antileucémico/antineoplásico en dosis más altas. La tioguanina se incorpora a las células de la médula ósea humana, pero al igual que otras tiopurinas, no se sabe que cruce la barrera hematoencefálica. La tioguanina no se puede detectar en el líquido cefalorraquídeo , al igual que el compuesto estrechamente relacionado 6-mercaptopurina, que tampoco puede penetrar hasta el cerebro.
La vida media plasmática de la tioguanina es corta debido a la rápida absorción en el hígado y las células sanguíneas y su conversión en 6-TGN. La vida media plasmática mediana es de 80 minutos con un rango de 25 a 240 minutos. La tioguanina se excreta principalmente a través de los riñones en la orina, pero principalmente como un metabolito, 2-amino-6-metiltiopurina. Sin embargo, los metabolitos intracelulares de tionucleótidos de la tioguanina (6-TGN) tienen vidas medias más largas y, por lo tanto, pueden medirse después de que la tioguanina se elimina del plasma.
La tioguanina se cataboliza (descompone) a través de dos vías. [22] Una ruta es a través de la desaminación por la enzima guanina desaminasa a 6-tioxantina, que tiene una actividad antineoplásica mínima, y luego por la oxidación por la xantina oxidasa de la tioxantina a ácido tioúrico . Esta vía metabólica no depende de la eficacia de la xantina oxidasa, de modo que el inhibidor de la xantina oxidasa, el fármaco alopurinol, no bloquea la descomposición de la tioguanina, a diferencia de su inhibición de la descomposición de la tiopurina relacionada 6-mercaptopurina. La segunda vía es la metilación de tioguanina a 2-amino-6-metiltiopurina, que es mínimamente eficaz como antineoplásico y significativamente menos tóxica que la tioguanina. Esta vía también es independiente de la actividad enzimática de la xantina oxidasa.
La 6-tioguanina es un tio análogo de la base purina guanina natural. La 6-tioguanina utiliza la enzima hipoxantina-guanina fosforribosiltransferasa (HGPRTasa) para convertirse en monofosfato de 6-tioguanosina (TGMP). Altas concentraciones de TGMP pueden acumularse intracelularmente y obstaculizar la síntesis de nucleótidos de guanina a través de la enzima inosina monofosfato deshidrogenasa ( IMP deshidrogenasa ), lo que provoca mutaciones en el ADN. [23]
El TGMP se convierte por fosforilación en difosfato de tioguanosina (TGDP) y trifosfato de tioguanosina (TGTP). Simultáneamente se forman análogos de desoxirribosil, a través de la enzima ribonucleótido reductasa . Los TGMP, TGDP y TGTP se denominan colectivamente nucleótidos de 6-tioguanina (6-TGN). Los 6-TGN son citotóxicos para las células mediante: (1) incorporación al ADN durante la fase de síntesis (fase S) de la célula; y (2) mediante la inhibición de la proteína de unión a GTP ( proteína G ) Rac1 , que regula la vía Rac/Vav. [24]
Es un polvo cristalino, inodoro y de color amarillo pálido.
Tioguanina ( INN , BAN , AAN ), o tioguanina ( USAN ).
La tioguanina se administra por vía oral (en forma de comprimidos, 'Lanvis').
