Thomas Christian Südhof ( pronunciación alemana: [ˈtoːmas ˈzyːtˌhoːf]) ; nacido el 22 de diciembre de 1955),ForMemRSbioquímicogermano-estadounidenseconocido por su estudio dela transmisión sináptica. Actualmente, es profesor en la escuela de medicina en el departamento defisiologíamoleculary, y por cortesía en neurología, y en psiquiatría y ciencias del comportamiento enla Universidad de Stanford.[2][5]
Südhof, James Rothman y Randy Schekman son los ganadores del Premio Nobel de Fisiología o Medicina de 2013 por su trabajo sobre el tráfico de vesículas . [6]
Thomas Südhof retiró de su laboratorio el artículo de investigación de Lin et. al. de 2023 publicado en PNAS debido a datos falsificados y, desde mediados de 2022, los comentaristas de PubPeer [7], incluida Elisabeth Bik , han marcado más de 40 artículos de Südhof, que exploran cómo las neuronas se comunican a través de las sinapsis. [8]
Nacido en Alemania , Südhof nació en Gotinga en 1955. Pasó su infancia en Gotinga y Hannover . Estudió música en su juventud, específicamente fagot, y ha reconocido a su instructor de fagot , Herbert Tauscher, como su "maestro más influyente". [9] Se graduó de la Escuela Waldorf de Hannover en 1975. Südhof estudió medicina en la Universidad RWTH de Aquisgrán , la Universidad de Harvard y luego la Universidad de Gotinga . En Gotinga, Südhof trabajó en su tesis doctoral, en la que describió la estructura y función de las células cromafines , en el Instituto Max Planck de Química Biofísica en el laboratorio de Victor P. Whittaker . En 1982, recibió su doctorado en ciencias médicas (Dr.med.) de la Universidad de Gotinga . [10]
Después de una breve beca postdoctoral en el laboratorio de Whittaker, Südhof se mudó a los Estados Unidos en 1983, donde comenzó su formación postdoctoral en el departamento de genética molecular del Centro de Ciencias de la Salud de la Universidad de Texas (ahora UT Southwestern Medical Center ) en Dallas , Texas, bajo la supervisión de Michael Stuart Brown y Joseph L. Goldstein .
Durante su beca de investigación postdoctoral , Südhof trabajó para describir el papel del receptor LDL en el metabolismo del colesterol , por lo que Brown y Goldstein recibieron el Premio Nobel de Fisiología o Medicina en 1985. Südhof terminó su formación postdoctoral en 1986 y fue elegido investigador del Instituto Médico Howard Hughes . Luego estableció su propio laboratorio en el Centro Médico UT Southwestern, donde se centró en las neurociencias moleculares y celulares centradas en las sinapsis durante más de 20 años.
En 2008, Südhof se trasladó a la Universidad de Stanford y actualmente es profesor Avram Goldstein en la Facultad de Medicina , así como profesor de Fisiología Molecular y Celular , Psiquiatría y Neurología .
Südhof sentó las bases de su carrera científica estudiando la sinapsis tempranamente mientras estudiaba los mecanismos de liberación de hormonas dependientes de neurotransmisores de las células neuroendocrinas para su tesis doctoral en el Instituto Max Planck de Química Biofísica . Südhof describió la estructura y función de las células cromafines que son responsables de la liberación de epinefrina , norepinefrina y endorfinas de la médula de la glándula suprarrenal . Inervadas por el sistema nervioso simpático , las células cromafines son importantes en el inicio de la respuesta de lucha o huida de los animales cuando se exponen a estímulos amenazantes.
Después de completar su tesis en 1983, Südhof se trasladó al UT Southwestern Medical Center para su formación postdoctoral, donde comenzó a investigar en el departamento de genética molecular bajo la supervisión de Joseph L. Goldstein y Michael Stuart Brown . Mientras era becario postdoctoral, Südhof clonó el gen del receptor de lipoproteína de baja densidad y, poco después, pudo explicar su regulación transcripcional por el colesterol. Cuando los receptores de LDL, que se encuentran concentrados en el hígado, se unen al colesterol libre específico de la sangre, la lipoproteína de baja densidad, se internalizan y reciclan eliminando el colesterol de la circulación. Este proceso es una fuente primaria de regulación del colesterol en sangre y se demostró que existen variaciones en su eficiencia en la hipercolesterolemia familiar . Como resultado del descubrimiento, la función del receptor de LDL también había dilucidado el principio de endocitosis mediada por receptores , un proceso ahora universalmente comprendido en biología celular. Goldstein y Brown recibieron el Premio Nobel de Fisiología o Medicina por el descubrimiento en 1985.
Después de terminar su formación postdoctoral, Südhof abrió su propio laboratorio en UT Southwestern en 1986. Continuando brevemente su trabajo con Goldstein y Brown, Südhof ayudó a identificar un elemento de ADN en el gen LDL que producía una represión del producto final mediada por esteroles cuando se insertaba en un promotor viral. Este dominio, conocido como secuencia reguladora de esteroles, participa directamente en la regulación de la biosíntesis de esteroles. Los esteroles son una clase importante de biomoléculas y son fundamentales para la vida. Los esteroles importantes en los seres humanos incluyen el colesterol y las hormonas esteroides . El descubrimiento de los elementos reguladores de los esteroles y la función del receptor de LDL condujo al desarrollo posterior de medicamentos para el colesterol derivados de las estatinas , como la atorvastatina (Lipitor), el fármaco farmacéutico de marca más vendido en el mundo en 2008.
Südhof comenzó su carrera de investigación independiente en neurociencia desde 1986 y abrió el campo de la neurociencia molecular para la transmisión sináptica, especialmente desde la perspectiva de la terminal nerviosa presináptica. Hasta que Südhof comenzó su trabajo, la mayoría de la investigación en neurociencia se dirigía a la neurona postsináptica y su papel en el aprendizaje y la memoria. De hecho, a Thomas Südhof se le atribuye el descubrimiento de gran parte de la maquinaria que media la liberación de neurotransmisores y la plasticidad presináptica en sus 21 años en UT Southwestern. Südhof comenzó con el descubrimiento de las sinaptotagminas y su papel en la liberación de neurotransmisores de la neurona presináptica. La sinaptotagmina, una proteína transmembrana que se encuentra en las vesículas neurosecretoras, funciona como un sensor de calcio que desencadena la fusión de vesículas y la liberación de neurotransmisores. La estimulación de una neurona da como resultado un aumento en la concentración de calcio intracelular. Después de unir el ion calcio a una región en su dominio citosólico, la sinaptotagmina vesicular promueve la liberación rápida o lenta de neurotransmisores de la neurona presináptica a través de la interacción con proteínas reguladoras y relacionadas con la fusión, como los miembros del complejo SNARE . Südhof también descubrió RIMs y Muncs (más notablemente Munc13 y Munc18), proteínas solubles que ayudan en la fusión de vesículas de neurotransmisores a la membrana de la célula nerviosa y juegan un papel importante en la plasticidad sináptica. Además, la investigación de Südhof descubrió el papel de muchas otras proteínas que facilitan la unión de vesículas, la fusión y la liberación resultante de neurotransmisores de la neurona presináptica, incluidos los miembros del complejo SNARE: sinaptobrevina , en la membrana vesicular, sintaxina , en la membrana celular, y SNAP25 , que está anclada al lado citosólico de la membrana celular a través de cadenas de palmitoilo unidas a cisteína y mantiene unido el complejo de cuatro hélices. Südhof también fue responsable de dilucidar la acción de las toxinas tetánica y botulínica, que escinden selectivamente la sinaptobrevina y SNAP25, respectivamente, inhibiendo la fusión de vesículas con la membrana presináptica.
Una segunda contribución influyente de Südhof es sobre la formación y especificaciones de las sinapsis. Südhof descubrió una serie de moléculas clave en este proceso, como las neurexinas , presentes en las neuronas presinápticas, y las neuroliginas , presentes en las neuronas postsinápticas, que se unen para formar un puente proteico físico a través de la sinapsis. La diversidad de tipos de neurexinas y neuroliginas permite una variedad de oportunidades de unión únicas entre neuronas e imparte una especificidad a las conexiones sinápticas. Además, también descubrió o dilucidó las importantes funciones de SynCAM, Latrofilinas, etc. en la formación de sinapsis. En estudios adicionales, Südhof identificó mutaciones en estas proteínas como un factor en el autismo hereditario . Südhof se esfuerza por dilucidar el mecanismo por el cual las neurexinas y las neuroliginas se ubican entre sí para formar la sinapsis, su regulación transcripcional y el control de su variabilidad.
Actualmente, Südhof continúa su trabajo sobre la formación, el mantenimiento y la liberación de sinapsis en su laboratorio de la Universidad de Stanford. Además, junto con Marius Wernig de la Universidad de Stanford, Südhof desarrolló una tecnología de células neuronales inducidas, en la que se pueden utilizar células neuronales humanas derivadas de pacientes o modificadas genéticamente con mutaciones definidas que se vinculan con trastornos neuropsiquiátricos o trastornos del desarrollo neurológico. La investigación de Südhof no solo ha proporcionado a la comunidad científica una gran comprensión de los procesos que subyacen a la transmisión sináptica y la formación de sinapsis, sino que también ha avanzado el conocimiento médico de los mecanismos que se esconden detrás de enfermedades poco conocidas, como el Alzheimer, la esquizofrenia y el autismo. Actualmente está trabajando con un grupo diverso de investigadores en el Instituto Médico Howard Hughes para desarrollar modelos de ratón para mutantes de genes sinápticos. El proyecto tiene como objetivo avanzar drásticamente en nuestra comprensión de los trastornos neurológicos. También forma parte del Consorcio de Investigación del Fondo para la Cura del Alzheimer.
Recientemente, Südhof retiró un artículo de 2023 de Proceedings of the National Academy of Science después de que se enviaran quejas a la revista debido a "discrepancias entre los datos brutos y los datos publicados". [11] Se retractaron tres artículos más en 2024. [12]
Recientemente [ ¿cuándo? ] Südhof también se involucra en la ética científica, como lo ejemplifica su trabajo reciente en PLOS Biology Truth in Science Publishing: A personal Perspective [13] y varias entrevistas, incluida su discusión sobre música, política y medicina con The Lancet . [9] En 2017, publicó un artículo en The Washington Post [14] sobre investigación básica versus desarrollo de fármacos.
En 2023, Südhof fue nombrado por el Secretario General de las Naciones Unidas, António Guterres, miembro del Consejo Asesor Científico de las Naciones Unidas. [15]
Las membresías de juntas corporativas incluyen:
Südhof está casado [¿ cuándo? ] con Lu Chen , profesor de neurocirugía y de psiquiatría y ciencias del comportamiento en la Universidad de Stanford. La pareja tiene tres hijos. [ cita requerida ] Südhof tiene cuatro hijos más de su matrimonio anterior con Annette Südhof. [22]
