Las ondas theta generan el ritmo theta , una oscilación neuronal en el cerebro que subyace a varios aspectos de la cognición y el comportamiento, incluido el aprendizaje, la memoria y la navegación espacial en muchos animales. [1] [2] Se puede registrar utilizando varios métodos electrofisiológicos , como el electroencefalograma (EEG), registrado ya sea desde el interior del cerebro o desde electrodos adheridos al cuero cabelludo.
Se han descrito al menos dos tipos de ritmo theta. El ritmo theta hipocampal es una oscilación fuerte que se puede observar en el hipocampo y otras estructuras cerebrales en numerosas especies de mamíferos, incluidos roedores, conejos, perros, gatos y marsupiales. Los "ritmos theta corticales" son componentes de baja frecuencia del electroencefalograma del cuero cabelludo, generalmente registrados en humanos. Los ritmos theta se pueden cuantificar mediante electroencefalografía cuantitativa (qEEG) utilizando herramientas de libre acceso, como EEGLAB o Neurophysiological Biomarker Toolbox (NBT).
En ratas, la ritmicidad de las ondas theta se observa fácilmente en el hipocampo, pero también se puede detectar en muchas otras estructuras cerebrales corticales y subcorticales. Las ondas theta del hipocampo, con un rango de frecuencia de 6 a 10 Hz , aparecen cuando una rata realiza un comportamiento motor activo, como caminar o olfatear para explorar, y también durante el sueño REM . [3] Las ondas theta con un rango de frecuencia más bajo, generalmente alrededor de 6 a 7 Hz, a veces se observan cuando una rata está inmóvil pero alerta. Cuando una rata está comiendo, acicalándose o durmiendo, el EEG del hipocampo generalmente muestra un patrón no rítmico conocido como actividad irregular grande o LIA . El ritmo theta del hipocampo depende críticamente de las proyecciones del área septal medial , que a su vez recibe información del hipotálamo y varias áreas del tronco encefálico. Los ritmos theta del hipocampo en otras especies difieren en algunos aspectos de los de las ratas. En los gatos y los conejos, el rango de frecuencia es más bajo (alrededor de 4-6 Hz) y la señal theta está menos fuertemente asociada con el movimiento que en las ratas. En los murciélagos, la señal theta aparece en ráfagas cortas asociadas con la ecolocalización.
En los seres humanos, se ha observado el ritmo theta del hipocampo y se lo ha vinculado con la formación de la memoria [4] [5] y la navegación. [6] Al igual que en el caso de las ratas, los seres humanos muestran actividad de ondas theta en el hipocampo durante el sueño REM. [7] Los seres humanos también muestran actividad de ondas theta predominantemente cortical durante el sueño REM. [8] El aumento de la somnolencia se asocia con una disminución de la potencia de las ondas alfa y un aumento de la potencia de las ondas theta. [8] Se ha demostrado que la meditación aumenta la potencia theta. [9]
La función del ritmo theta del hipocampo no se entiende claramente. Green y Arduini, en el primer estudio importante de este fenómeno, notaron que el theta del hipocampo generalmente ocurre junto con EEG desincronizado en el neocórtex , y propusieron que está relacionado con la excitación. Vanderwolf y sus colegas, notando la fuerte relación entre theta y el comportamiento motor, han argumentado que está relacionado con el procesamiento sensoriomotor. Otra escuela, liderada por John O'Keefe, ha sugerido que theta es parte del mecanismo que usan los animales para realizar un seguimiento de su ubicación dentro del entorno. Otra teoría vincula el ritmo theta con los mecanismos de aprendizaje y memoria (Hasselmo, 2005). Esta teoría afirma que las ondas theta pueden actuar como un interruptor entre los mecanismos de codificación y recuperación, y los datos experimentales en roedores [10] y humanos [11] respaldan esta idea. Otro estudio en humanos ha demostrado que las oscilaciones theta determinan la función de la memoria (codificación o recuperación) cuando interactúan con la actividad gamma de alta frecuencia en el hipocampo. [12] Estos hallazgos respaldan la idea de que las oscilaciones theta favorecen la formación y recuperación de la memoria en interacción con otros ritmos oscilatorios. Estas diferentes teorías se han combinado desde entonces, ya que se ha demostrado que los patrones de activación pueden favorecer tanto la navegación como la memoria. [13]
En los estudios de EEG en humanos, el término theta se refiere a componentes de frecuencia en el rango de 4 a 7 Hz, independientemente de su origen. La theta cortical se observa con frecuencia en niños pequeños. [14] En niños mayores y adultos, tiende a aparecer durante estados meditativos, somnolientos, hipnóticos o de sueño, pero no durante las etapas más profundas del sueño . La theta de la corteza mediofrontal está específicamente relacionada con el control cognitivo y las alteraciones en estas señales theta se encuentran en múltiples trastornos psiquiátricos y del desarrollo neurológico. [15]
Aunque ya existían algunas pistas, la primera descripción clara de oscilaciones lentas y regulares en el EEG hipocampal se hizo en un artículo escrito en alemán por Jung y Kornmüller (1938). No pudieron continuar con estas observaciones iniciales y no fue hasta 1954 cuando se obtuvo más información, en un estudio muy exhaustivo de John D. Green y Arnaldo Arduini que describió las propiedades básicas de las oscilaciones hipocampales en gatos, conejos y monos (Green y Arduini, 1954). Sus hallazgos provocaron un gran interés, en parte porque relacionaban la actividad hipocampal con la excitación, que en ese momento era el tema más candente en neurociencia. Green y Arduini describieron una relación inversa entre los patrones de actividad hipocampal y cortical, en la que la ritmicidad hipocampal se producía junto con una actividad desincronizada en la corteza, mientras que un patrón de actividad hipocampal irregular se correlacionaba con la aparición de grandes ondas lentas en el EEG cortical.
Durante la década siguiente se produjo una avalancha de experimentos que examinaban la farmacología y la fisiología de theta. En 1965, Charles Stumpf pudo escribir una extensa revisión de "Acción de los fármacos sobre la actividad eléctrica del hipocampo" citando cientos de publicaciones (Stumpf, 1965), y en 1964 John Green, que se desempeñó como líder en el campo durante este período, pudo escribir una revisión extensa y detallada de la electrofisiología del hipocampo (Green, 1964). Una importante contribución provino de un grupo de investigadores que trabajaban en Viena, entre ellos Stumpf y Wolfgang Petsche, quienes establecieron el papel crítico del tabique medial en el control de la actividad eléctrica del hipocampo y determinaron algunas de las vías por las que ejerce su influencia.
Debido a un accidente histórico, el término "ritmo theta" se utiliza para referirse a dos fenómenos diferentes, "theta hipocampal" y "theta cortical humana" . Ambos son patrones de EEG oscilatorios, pero es posible que tengan poco en común más allá del nombre "theta".
En la literatura más antigua sobre EEG , que data de la década de 1920, se utilizaban letras griegas como alfa, beta, theta y gamma para clasificar las ondas de EEG que caían en rangos de frecuencia específicos; "theta" generalmente significaba un rango de aproximadamente 4 a 7 ciclos por segundo (Hz). En la década de 1930 y 1950, se descubrió un patrón de oscilación rítmica muy fuerte en el hipocampo de gatos y conejos (Green y Arduini, 1954). En estas especies, las oscilaciones del hipocampo caían principalmente en el rango de frecuencia de 4 a 6 Hz, por lo que se las denominó oscilaciones "theta". Más tarde, se observaron oscilaciones del hipocampo del mismo tipo en ratas; sin embargo, la frecuencia de las oscilaciones del EEG del hipocampo de la rata promediaba alrededor de 8 Hz y rara vez caía por debajo de los 6 Hz. Por lo tanto, la oscilación del EEG del hipocampo de la rata, estrictamente hablando, no debería haberse llamado "ritmo theta". Sin embargo, el término "theta" ya se había asociado tan fuertemente con las oscilaciones del hipocampo que se siguió utilizando incluso para las ratas. Con el paso de los años, esta asociación se ha vuelto más fuerte que la asociación original con un rango de frecuencia específico, pero el significado original también persiste.
Por lo tanto, "theta" puede significar cualquiera de dos cosas:
El primer significado suele ser el que se utiliza en la literatura que trata sobre ratas o ratones, mientras que el segundo significado suele ser el que se utiliza en estudios de EEG humanos registrados con electrodos pegados al cuero cabelludo. En general, no es seguro asumir que las observaciones de "theta" en el EEG humano tengan alguna relación con el "ritmo theta del hipocampo". El EEG del cuero cabelludo es generado casi en su totalidad por la corteza cerebral , e incluso si cae en un cierto rango de frecuencia, esto no puede tomarse como una indicación de que tenga alguna dependencia funcional del hipocampo.
Debido a la densidad de sus capas neuronales, el hipocampo genera algunas de las señales electroencefalográficas más grandes de cualquier estructura cerebral. En algunas situaciones, el EEG está dominado por ondas regulares de 4 a 10 Hz, que a menudo continúan durante muchos segundos. Este patrón de EEG se conoce como ritmo theta del hipocampo . También se lo ha denominado Actividad Lenta Rítmica (RSA), para contrastarlo con la Actividad Irregular Amplia (LIA) que generalmente domina el EEG del hipocampo cuando no hay theta.
En ratas, la theta del hipocampo se observa principalmente en dos condiciones: primero, cuando un animal está corriendo, caminando o de alguna otra manera interactuando activamente con su entorno; segundo, durante el sueño REM . [16] La frecuencia de las ondas theta aumenta en función de la velocidad de carrera, comenzando en aproximadamente 6,5 Hz en el extremo inferior y aumentando a aproximadamente 9 Hz en las velocidades de carrera más rápidas, aunque a veces se ven frecuencias más altas para movimientos breves de alta velocidad, como saltos a través de espacios amplios. En especies de animales más grandes, las frecuencias theta son generalmente más bajas. La dependencia conductual también parece variar según la especie: en gatos y conejos, theta a menudo se observa durante estados de alerta inmóvil. Esto también se ha informado para ratas, pero solo cuando tienen miedo (Sainsbury et al., 1987).
Theta no se limita únicamente al hipocampo. En las ratas, se puede observar en muchas partes del cerebro, incluidas casi todas las que interactúan fuertemente con el hipocampo. La generación del ritmo depende del área del tabique medial: esta área se proyecta a todas las regiones que muestran ritmicidad theta, y su destrucción elimina theta en todo el cerebro (Stewart y Fox, 1990).
En 1975 Kramis, Bland y Vanderwolf propusieron que en ratas hay dos tipos distintos de ritmo theta hipocampal, con diferentes propiedades farmacológicas y conductuales (Kramis et al., 1975). El theta de tipo 1 ("resistente a la atropina"), según ellos, aparece durante la locomoción y otros tipos de comportamiento "voluntario" y durante el sueño REM, tiene una frecuencia generalmente alrededor de 8 Hz y no se ve afectado por el fármaco anticolinérgico atropina . El theta de tipo 2 ("sensible a la atropina") aparece durante la inmovilidad y durante la anestesia inducida por uretano , tiene una frecuencia en el rango de 4-7 Hz y se elimina mediante la administración de atropina. Muchas investigaciones posteriores han apoyado el concepto general de que el theta hipocampal puede dividirse en dos tipos, aunque ha habido disputa sobre las propiedades precisas de cada tipo. El tipo 2 theta es comparativamente raro en ratas no anestesiadas: puede observarse brevemente cuando un animal se prepara para hacer un movimiento pero aún no lo ha ejecutado, pero solo se ha informado durante períodos prolongados en animales que están en un estado de inmovilidad congelada debido a la presencia cercana de un depredador como un gato o un hurón (Sainsbury et al., 1987).
Vanderwolf (1969) argumentó de manera contundente que la presencia de theta en el EEG del hipocampo se puede predecir basándose en lo que hace un animal, en lugar de por qué lo hace. Los movimientos activos, como correr, saltar, presionar una barra o olfatear para explorar, se asocian de manera fiable con theta; los estados inactivos, como comer o acicalarse, se asocian con LIA. Estudios posteriores demostraron que theta comienza con frecuencia varios cientos de milisegundos antes del inicio del movimiento y que está asociada con la intención de moverse en lugar de con la retroalimentación producida por el movimiento (Whishaw y Vanderwolf, 1973). Cuanto más rápido corre un animal, más alta es la frecuencia theta. En ratas, los movimientos más lentos dan lugar a frecuencias de alrededor de 6,5 Hz, los más rápidos a frecuencias de alrededor de 9 Hz, aunque se pueden observar oscilaciones más rápidas brevemente durante movimientos muy vigorosos, como grandes saltos.
Numerosos estudios han demostrado que el área septal medial desempeña un papel central en la generación de theta hipocampal (Stewart y Fox, 1990). Lesionar el área septal medial, o inactivarla con fármacos, elimina tanto el theta de tipo 1 como el de tipo 2. En determinadas condiciones, se pueden inducir oscilaciones de tipo theta en las células del hipocampo o entorrinales en ausencia de entrada septal, pero esto no ocurre en ratas adultas intactas y sin fármacos. La región septal crítica incluye el núcleo septal medial y la rama vertical de la banda diagonal de Broca . El núcleo septal lateral, un importante receptor de salida hipocampal, probablemente no desempeñe un papel esencial en la generación de theta.
El área septal medial se proyecta a un gran número de regiones cerebrales que muestran modulación theta, incluyendo todas las partes del hipocampo, así como la corteza entorinal, la corteza perirrinal, la corteza retroesplenial , los núcleos mamilares mediales y supramamilares del hipotálamo, los núcleos anteriores del tálamo, la amígdala, el colículo inferior y varios núcleos del tronco encefálico (Buzsáki, 2002). Algunas de las proyecciones del área septal medial son colinérgicas; el resto son GABAérgicas o glutamatérgicas. Se argumenta comúnmente que los receptores colinérgicos no responden lo suficientemente rápido como para participar en la generación de ondas theta y, por lo tanto, las señales GABAérgicas y/o glutamatérgicas (Ujfalussy y Kiss, 2006) deben desempeñar el papel central.
Un problema de investigación importante ha sido descubrir el "marcapasos" del ritmo theta, es decir, el mecanismo que determina la frecuencia de oscilación. La respuesta aún no está del todo clara, pero hay algunas pruebas de que los ritmos theta de tipo 1 y de tipo 2 dependen de diferentes marcapasos. En el caso del ritmo theta de tipo 2, el núcleo supramamilar del hipotálamo parece ejercer el control (Kirk, 1998). En el caso del ritmo theta de tipo 1, el panorama aún no está claro, pero la hipótesis más aceptada propone que la frecuencia está determinada por un circuito de retroalimentación que involucra el área septal medial y el hipocampo (Wang, 2002).
Varios tipos de neuronas hipocampales y entorrinales son capaces de generar oscilaciones de potencial de membrana de frecuencia theta cuando se estimulan. Por lo general, se trata de oscilaciones dependientes del sodio y sensibles al voltaje en el potencial de membrana a voltajes cercanos al potencial de acción (Alonso y Llinás, 1989). En concreto, parece que en las neuronas del CA1 y del giro dentado , estas oscilaciones resultan de una interacción de la excitación dendrítica a través de una corriente persistente de sodio ( I NaP ) con inhibición perisomática (Buzsáki, 2002).
Por regla general, las señales EEG se generan mediante la entrada sináptica sincronizada a las dendritas de las neuronas dispuestas en una capa. El hipocampo contiene múltiples capas de neuronas muy densamente agrupadas (el giro dentado y la capa CA3/CA1 / subicular ) y, por lo tanto, tiene el potencial de generar fuertes señales EEG. La teoría básica del EEG dice que cuando una capa de neuronas genera una señal EEG, la señal siempre se invierte de fase en algún nivel. Por lo tanto, las ondas theta registradas desde sitios por encima y por debajo de una capa generadora tienen signos opuestos. También hay otras complicaciones: las capas del hipocampo están fuertemente curvadas y las entradas moduladas por theta inciden en ellas desde múltiples vías, con relaciones de fase variables. El resultado de todos estos factores es que la fase y la amplitud de las oscilaciones theta cambian de una manera muy compleja en función de la posición dentro del hipocampo. Sin embargo, las ondas theta más grandes se registran generalmente en las proximidades de la fisura que separa la capa molecular CA1 de la capa molecular del giro dentado. En ratas, estas señales con frecuencia superan 1 milivoltio en amplitud. Las ondas theta registradas por encima del hipocampo son más pequeñas y tienen polaridad invertida con respecto a las señales de la fisura.
Las ondas theta más fuertes son generadas por la capa CA1, y la entrada más significativa que las impulsa proviene de la corteza entorinal , a través de la vía directa EC→CA1. Otra fuerza impulsora importante proviene de la proyección CA3→CA1, que está desfasada con la entrada entorinal, lo que lleva a un cambio de fase gradual en función de la profundidad dentro de CA1 (Brankack, et al. 1993). El giro dentado también genera ondas theta, que son difíciles de separar de las ondas CA1 porque son considerablemente más pequeñas en amplitud, pero hay alguna evidencia de que la theta del giro dentado suele estar unos 90 grados desfasada de la theta de CA1. Las proyecciones directas desde el área septal a las interneuronas del hipocampo también desempeñan un papel en la generación de ondas theta, pero su influencia es mucho menor que la de las entradas entorrinales (que, sin embargo, están controladas por el septo).
La actividad de frecuencia theta que surge del hipocampo se manifiesta durante algunas tareas de memoria a corto plazo (Vertes, 2005). Los estudios sugieren que estos ritmos reflejan el estado "en línea" del hipocampo; uno de preparación para procesar señales entrantes (Buzsáki, 2002). Por el contrario, las oscilaciones theta se han correlacionado con varios comportamientos voluntarios (exploración, navegación espacial, etc.) y estados de alerta ( piel de gallina , etc.) en ratas (Vanderwolf, 1969), lo que sugiere que puede reflejar la integración de la información sensorial con la salida motora (para una revisión, consulte Bland y Oddie, 2001). Una gran cantidad de evidencia indica que es probable que el ritmo theta esté involucrado en el aprendizaje y la navegación espacial (Buzsáki, 2005).
Los ritmos theta son muy fuertes en los hipocampos y la corteza entorinal de los roedores durante el aprendizaje y la recuperación de la memoria, y se cree que son vitales para la inducción de la potenciación a largo plazo , un mecanismo celular potencial del aprendizaje y la memoria. La precesión de fase a lo largo de la onda theta en el hipocampo permite que las señales neuronales que representan eventos que solo se esperan o aquellos del pasado reciente se coloquen junto a los que realmente están en curso a lo largo de un solo ciclo theta, y se repitan durante varios ciclos theta. Se supone que este mecanismo permite que la potenciación a largo plazo (LTP) refuerce las conexiones entre las neuronas del hipocampo que representan elementos posteriores de una secuencia de memoria. [17] De hecho, se ha sugerido que la estimulación en la frecuencia theta es óptima para la inducción de la LTP hipocampal. [18] Con base en la evidencia de estudios electrofisiológicos que muestran que tanto la plasticidad sináptica como la fuerza de las entradas a la región CA1 del hipocampo varían sistemáticamente con las oscilaciones theta en curso (Hyman et al., 2003; Brankack et al., 1993), se ha sugerido que el ritmo theta funciona para separar los períodos de codificación de los estímulos sensoriales actuales y la recuperación de la memoria episódica impulsada por los estímulos actuales a fin de evitar la interferencia que ocurriría si la codificación y la recuperación fueran simultáneas.
En los animales no humanos, las señales de EEG se registran generalmente utilizando electrodos implantados en el cerebro; la mayoría de los estudios theta han implicado electrodos implantados en el hipocampo. En los seres humanos, debido a que los estudios invasivos no son éticamente permisibles excepto en algunos pacientes neurológicos, la mayor cantidad de estudios de EEG se han realizado utilizando electrodos pegados al cuero cabelludo. Las señales captadas por los electrodos del cuero cabelludo son comparativamente pequeñas y difusas y surgen casi en su totalidad de la corteza cerebral, ya que el hipocampo es demasiado pequeño y está enterrado demasiado profundamente para generar señales de EEG reconocibles en el cuero cabelludo. Los registros de EEG humanos muestran una ritmicidad theta clara en algunas situaciones, pero debido a las dificultades técnicas, ha sido difícil determinar si estas señales tienen alguna relación con las señales theta del hipocampo registradas en otras especies.
A diferencia de lo que ocurre en las ratas, donde es fácil observar largos períodos de oscilaciones theta utilizando electrodos implantados en muchos sitios, ha sido difícil determinar la oscilación theta en los primates, incluso cuando se han utilizado electrodos intracorticales. Green y Arduini (1954), en su estudio pionero de los ritmos theta, informaron solo breves ráfagas de theta irregular en monos. Otros investigadores han informado de resultados similares, aunque Stewart y Fox (1991) describieron un claro ritmo theta de 7-9 Hz en el hipocampo de macacos y monos ardilla anestesiados con uretano, similar al theta de tipo 2 observado en ratas anestesiadas con uretano.
La mayor parte de la información disponible sobre la onda theta del hipocampo humano proviene de unos pocos estudios pequeños de pacientes epilépticos con electrodos implantados intracranealmente utilizados como parte de un plan de tratamiento. En el estudio más grande y sistemático de estos, Cantero et al. (2003) descubrieron que las oscilaciones en el rango de frecuencia de 4-7 Hz podían registrarse tanto en el hipocampo como en el neocórtex. Las oscilaciones del hipocampo estaban asociadas con el sueño REM y la transición del sueño a la vigilia, y se producían en breves ráfagas, por lo general de menos de un segundo de duración. Se observaron oscilaciones theta corticales durante la transición del sueño y durante la vigilia tranquila; sin embargo, los autores no pudieron encontrar ninguna correlación entre las ondas theta del hipocampo y las corticales, y concluyeron que los dos procesos probablemente están controlados por mecanismos independientes.
Los estudios han demostrado una asociación entre la hipnosis y una actividad de frecuencia theta más intensa, así como con cambios en la actividad de frecuencia gamma (Jensen et al., 2015). Además, se ha observado un aumento de las ondas theta en seres humanos durante la meditación "sin pensamientos" . [19] [20]