La terapia epigenética se refiere al uso de medicamentos u otras intervenciones para modificar los patrones de expresión genética, potencialmente tratando enfermedades al atacar mecanismos epigenéticos como la metilación del ADN y las modificaciones de las histonas .
La epigenética es el estudio de los cambios en la expresión genética que no surgen de alteraciones en la secuencia del ADN, dando como resultado el silenciamiento hereditario de genes sin cambiar la secuencia codificante. La terapia epigenética implica el uso de medicamentos u otras técnicas para influir en estos mecanismos epigenéticos al abordar afecciones médicas específicas. Diversas enfermedades, como la diabetes , el cáncer , las enfermedades cardíacas y las enfermedades mentales , están influenciadas por mecanismos epigenéticos. Las áreas emergentes de la terapia epigenética incluyen su aplicación en enfermedades cardíacas, centrándose principalmente en la regeneración de tejidos , y en la esquizofrenia , donde la atención se centra en aliviar los síntomas. En general, las terapias epigenéticas apuntan a las vías moleculares epigenéticas subyacentes responsables de la manifestación de la enfermedad.
La epigenética se refiere al estudio de los cambios en la expresión genética que no resultan de alteraciones en la secuencia del ADN. [1] Los patrones de expresión genética alterados pueden ser el resultado de modificaciones químicas en el ADN y la cromatina, hasta cambios en varios mecanismos reguladores. En algunos casos, las marcas epigenéticas se pueden heredar y pueden cambiar en respuesta a estímulos ambientales a lo largo de la vida de un organismo. [2]
Se sabe que muchas enfermedades tienen un componente genético, pero aún se están descubriendo los mecanismos epigenéticos subyacentes a muchas afecciones. Se sabe que un número significativo de enfermedades cambian la expresión de genes dentro del cuerpo, y la participación epigenética es una hipótesis plausible sobre cómo lo hacen. Estos cambios pueden ser la causa de los síntomas de la enfermedad. Se sospecha que varias enfermedades, especialmente el cáncer, activan o desactivan genes de forma selectiva, lo que da lugar a que los tejidos tumorales tengan la capacidad de escapar de la reacción inmunitaria del huésped. [2]
Los mecanismos epigenéticos conocidos suelen agruparse en tres categorías. La primera es la metilación del ADN, donde se metila un residuo de citosina seguido de un residuo de guanina (CpG). En general, la metilación del ADN atrae proteínas que pliegan esa sección de la cromatina y reprimen los genes relacionados. [3] La segunda categoría son las modificaciones de histonas. Las histonas son proteínas que intervienen en el plegamiento y compactación de la cromatina. Hay varios tipos diferentes de histonas y se pueden modificar químicamente de varias maneras. La acetilación de las colas de histonas suele provocar interacciones más débiles entre las histonas y el ADN, lo que se asocia con la expresión genética. Las histonas se pueden modificar en muchas posiciones, con muchos tipos diferentes de modificaciones químicas, pero actualmente se desconocen los detalles precisos del código de las histonas . [4] La última categoría de mecanismo epigenético es el ARN regulador. Los microARN son secuencias pequeñas no codificantes que participan en la expresión génica. Se conocen miles de miARN y el alcance de su participación en la regulación epigenética es un área de investigación en curso. [5] Las terapias epigenéticas son reversibles, a diferencia de la terapia génica . Esto significa que se pueden utilizar medicamentos para terapias dirigidas. [6]
Las alteraciones epigenéticas pueden desempeñar un papel importante en el desarrollo y progresión del cáncer. [7] Esto puede verse como resultado de los cambios realizados por diversos mecanismos epigenéticos (es decir, metilación del ADN, modificación de histonas, ARN no codificantes) que pueden funcionar para silenciar o activar genes relacionados con el cáncer (es decir, genes supresores de tumores u oncogenes). ), por lo tanto, invoca cambios en los patrones de expresión genética que son responsables del inicio, la progresión y la metástasis del cáncer. [8] [9] Un ejemplo incluye la hipermetilación del ADN de genes supresores de tumores que puede causar la inactivación transcripcional de genes (es decir, CDKN2A ) que codifican otras proteínas reguladoras (es decir, p14 y p16 ) que desempeñan un papel vital en el ciclo celular. [10] Sin embargo, existen numerosas vías en las que el cáncer puede surgir epigenéticamente dadas las diversas características del cáncer . Debido a esto, los fármacos epigenéticos se utilizan para atacar y combatir la desregulación interna causada por estas alteraciones epigenéticas.
Los inhibidores de la ADN metiltransferasa (DNMTis) se utilizan como opción de tratamiento contra diversas formas de cáncer. Se ha demostrado que algunos de estos medicamentos, incluidos 5-azacitidina , Decitabina y Zebularina , reactivan los sistemas celulares antitumorales reprimidos por el cáncer, lo que permite al cuerpo debilitar y eliminar el tumor. [11] [12] [13] [14] [9] Esto puede deberse específicamente a la capacidad de la DNMT de bloquear las DNMT excesivamente activas, lo que resulta en la hipometilación de las regiones CpG que pueden permitir el crecimiento celular normal. [10] Otras opciones de tratamiento, incluidos los inhibidores de histona desacetilasa (HDACis), como el vorinostat , también han mostrado efectos terapéuticos epigenéticos prometedores a través de la reactivación de la apoptosis, la muerte celular de células indeseables y la inhibición de la angiogénesis, la formación de nuevos vasos sanguíneos que Puede ser utilizado por las células cancerosas como fuente adicional de nutrientes. [15] [16] Los HDAC son un ejemplo de un fármaco modificador de la cromatina, que se dirige específicamente a la porción de acetilación de las células cancerosas y, al igual que los DMNTis, pueden reactivar los sistemas celulares antitumorales dentro de una célula. [16] Ahora bien, debido a sus amplios efectos en todo el cuerpo, muchos de estos medicamentos pueden tener efectos secundarios importantes, lo que hace que la regulación de la dosis sea importante; sin embargo, las tasas de supervivencia aumentan significativamente cuando se utilizan para el tratamiento, ya sea de forma independiente o en congruencia con la quimioterapia u otras formas de medicación relacionadas con el cáncer. [9]
Las intervenciones fitoquímicas también han ganado terreno como opción de tratamiento epigenético contra el cáncer. Los fitoquímicos, que son compuestos producidos por las plantas que actúan como protectores para ayudar en su supervivencia, pueden tener un impacto en la función de los DNMT. [17] Se ha demostrado que los polifenoles , un tipo de fitoquímico que se puede encontrar en alimentos e ingredientes cotidianos como el té, las manzanas y diversas formas de bayas, tienen efectos anticancerígenos. [17] Por ejemplo, el galato de epigalocatequina (EGCG), el polifenol más frecuente que se encuentra en el té verde, puede funcionar para inhibir la proliferación celular al inducir la apoptosis , prevenir la angiogénesis e interrumpir las vías reguladoras, como las vías MAPK . [17] [18] [19]
Aunque se han utilizado varios mecanismos para mitigar los efectos negativos del desarrollo y la progresión del cáncer, todavía se produce resistencia a los medicamentos. La resistencia a los medicamentos puede surgir como resultado del uso continuo y repetitivo de un medicamento, lo que da tiempo a los patógenos para desarrollar defensas contra los medicamentos diseñados para matarlos. [20] En el cáncer, la sobreexpresión, por ejemplo en la metilación del ADN y la histona desactilasa, puede causar efectos nocivos que pueden mejorar los comportamientos de resistencia a los medicamentos, como la salida de medicamentos. [21] La salida de fármacos es un proceso regulador en el que los compuestos tóxicos (es decir, fármacos contra el cáncer) se eliminan de una célula para reducir sus efectos citotóxicos. [22] Sin embargo, la investigación sugiere que hay formas de superar este tipo de resistencia a los medicamentos, una de las cuales es mediante el uso de inhibidores del factor epigenético. [23]
Las enfermedades cardiovasculares son una de las principales causas de muerte. Factores como la edad, el tabaquismo, la obesidad, la diabetes y la hipertensión aumentan la probabilidad de desarrollar enfermedades cardiovasculares. Hasta el momento, las investigaciones iniciales han establecido vínculos entre la metilación del ADN, las modificaciones de las histonas, los mecanismos basados en el ARN y la aparición de enfermedades cardiovasculares como la aterosclerosis, la hipertrofia cardíaca, el infarto de miocardio y la insuficiencia cardíaca. [24] Las alteraciones epigenéticas, como las enzimas de metilación del ADN, pueden revertir la metilación anormal del ADN, las modificaciones de histonas y la regulación del ARN no codificante desempeñan funciones críticas en las enfermedades cardiovasculares. Varias disfunciones cardíacas se han relacionado con patrones de metilación de citosina. La metilación del ADN es un mecanismo epigenético importante; es capaz de transferirse al ADN de la descendencia mediante la regulación de la DNMT. [25] La desmetilación del ADN puede ocurrir mediante un proceso activo o pasivo. La desmetilación pasiva se refiere a la falla de las metiltransferasas de ADN (DNMT) de mantenimiento para metilar la cadena de ADN recién sintetizada durante la mitosis. [25] Los ratones con deficiencia de DNMT muestran una regulación positiva de los mediadores inflamatorios, que causan un aumento de la aterosclerosis y la inflamación. El tejido aterosclerótico tiene una mayor metilación en la región promotora del gen de estrógeno, aunque se desconoce cualquier conexión entre los dos. La hipermetilación del gen HSD11B2 , que cataliza las conversiones entre cortisona y cortisol y, por tanto, influye en la respuesta al estrés en los mamíferos, se ha correlacionado con la hipertensión. La disminución de la metilación de LINE-1 es un fuerte indicador predictivo de cardiopatía isquémica y accidente cerebrovascular, aunque se desconoce el mecanismo. Diversas alteraciones en el metabolismo de los lípidos, que conducen a la obstrucción de las arterias, se han asociado con la hipermetilación de GNASAS , IL-10 , MEG3 , ABCA1 y la hipometilación de INSIGF e IGF2 . Además, se ha demostrado que la regulación positiva de varios miARN está asociada con infarto agudo de miocardio, enfermedad de las arterias coronarias e insuficiencia cardíaca. Los esfuerzos de investigación en esta área son muy recientes y todos los descubrimientos antes mencionados se han realizado desde 2009. Los mecanismos son completamente especulativos en este momento y un área de investigación futura. [26] Se ha demostrado que los miARN regulan la expresión génica al suprimir la traducción del ARN mensajero (ARNm) y aumentar la degradación del ARNm. Los estudios han demostrado que los miARN pueden influir en la angiogénesis miocárdica y la supervivencia y proliferación de los cardiomiocitos mediante la regulación de la expresión del gen diana. [27]
Los métodos de tratamiento epigenético para la disfunción cardíaca son todavía muy especulativos. Se está investigando la terapia con ARNip dirigida a los miARN mencionados anteriormente. El principal campo de investigación en este campo es el uso de métodos epigenéticos para aumentar la regeneración de los tejidos cardíacos dañados por diversas enfermedades. [26] Al comprender las funciones que desempeñan estos mecanismos en la patología de la enfermedad, los investigadores pueden diseñar tratamientos precisos para regular la expresión genética, deteniendo o aliviando potencialmente la progresión de las enfermedades cardiovasculares.
La diabetes es una enfermedad en la que un individuo afectado no puede convertir los alimentos en energía. Si no se trata, la afección puede provocar otras complicaciones más graves. [28] Un signo común de diabetes es la degradación de los vasos sanguíneos en varios tejidos del cuerpo. La retinopatía se refiere al daño causado por este proceso en la retina, la parte del ojo que detecta la luz. [29] [30] Se sabe que la retinopatía diabética está asociada con una serie de marcadores epigenéticos, incluida la metilación de los genes Sod2 y MMP-9, un aumento en la transcripción de LSD1 , una desmetilasa H3K4 y H3K9 y varias ADN metiltransferasas. (DNMT) y mayor presencia de miARN para factores de transcripción y VEGF . [30]
Se cree que gran parte de la degeneración vascular retiniana característica de la retinopatía diabética se debe a una actividad mitocondrial alterada en la retina. Sod 2 codifica una enzima superóxido disputa, que elimina los radicales libres y previene el daño oxidativo a las células. El LSD1 puede desempeñar un papel importante en la retinopatía diabética a través de la regulación negativa de Sod2 en el tejido vascular de la retina, lo que provoca daño oxidativo en esas células. Se cree que la MMP-9 participa en la apoptosis celular y, de manera similar, está regulada negativamente, lo que puede ayudar a propagar los efectos de la retinopatía diabética. [30]
Se han estudiado varias vías para el tratamiento epigenético de la retinopatía diabética. Un enfoque consiste en inhibir la metilación de Sod2 y MMP-9. Los inhibidores de DNMT 5-azacitidina y 5-aza-20-desoxicitidina han sido aprobados por la FDA para el tratamiento de otras afecciones, y los estudios han examinado los efectos de esos compuestos en la retinopatía diabética, donde parecen inhibir estos patrones de metilación con cierto éxito en la reducción de los síntomas. También se ha estudiado el inhibidor de la metilación del ADN, Zebularine , aunque los resultados actualmente no son concluyentes. Un segundo enfoque es intentar reducir los miARN observados en niveles elevados en pacientes retinopáticos, aunque el papel exacto de esos miARN aún no está claro. Los inhibidores de la histona acetiltransferasa (HAT), epigalocatequina-3-galato , vorinostat y romidepsina también han sido objeto de experimentación para este propósito, con cierto éxito limitado. [30] Se ha discutido la posibilidad de utilizar ARN de interferencia pequeños, o ARNip, para atacar los miARN mencionados anteriormente, pero actualmente no se conocen métodos para hacerlo. Este método se ve algo obstaculizado por la dificultad que implica la entrega de los ARNip a los tejidos afectados. [30]
La diabetes mellitus tipo 2 (DM2) tiene muchas variaciones y factores que influyen en cómo afecta al cuerpo. La metilación del ADN es un proceso mediante el cual los grupos metilo se unen a la estructura del ADN provocando que el gen no se exprese. Se cree que esto es una causa epigenética de la DM2 al hacer que el cuerpo desarrolle resistencia a la insulina e inhiba la producción de células beta en el páncreas. [31] Debido a los genes reprimidos, el cuerpo no regula el transporte de azúcar en sangre a las células, lo que provoca una alta concentración de glucosa en el torrente sanguíneo.
Otra variación de la DM2 son las especies reactivas de oxígeno (ROS) mitocondriales, que provocan una falta de antioxidantes en la sangre. Esto conduce a un estrés oxidativo de las células que conduce a la liberación de radicales libres que inhiben la regulación de la glucosa en sangre y las condiciones hiperglucémicas. Esto conduce a complicaciones vasculares persistentes que pueden inhibir el flujo sanguíneo a las extremidades y los ojos. Este ambiente hiperglucémico persistente también conduce a la metilación del ADN porque la química dentro de la cromatina en el núcleo se ve afectada. [32]
La medicina actual utilizada por quienes padecen DM2 incluye clorhidrato de metformina, que estimula la producción en el páncreas y promueve la sensibilidad a la insulina. Varios estudios preclínicos han sugerido que agregar un tratamiento a la metformina inhibiría la acetilación y metilación del ADN y los complejos de histonas. [32] La metilación del ADN ocurre en todo el genoma humano y se cree que es un método natural para suprimir genes durante el desarrollo. Se están estudiando y debatiendo tratamientos dirigidos a genes específicos con inhibidores de la metilación y la acetilación. [33]
El autismo o trastorno del espectro autista (TEA) es un trastorno del desarrollo neurológico descubierto en 1943. [34] Es parte de un grupo creciente de trastornos llamados trastornos generalizados del desarrollo (PDD), que se están volviendo cada vez más comunes hasta 1 de cada 110 en los Estados Unidos. y 1 de cada 64 en el Reino Unido. [34]
Si bien hay muchas causas para que se manifieste el trastorno del espectro autista (infección viral, encefalitis o una reacción autoinmune, [34] pero las razones principales son genéticas o epigenéticas. En la década de 1970, el cariotipo permitió la comprensión de los cromosomas, con el tiempo técnicas como como la hibridación fluorescente in situ (FISH)) empezamos a poder analizar cromosomas con más resolución. Los microarrays de cromosomas y el genotipado de un solo nucleótido, e incluso la secuenciación del genotipo completo, permiten la resolución a nivel genético. Un problema que posiblemente conduzca al autismo es la variación del número de copias en un gen, el más estudiado de los cuales es la multiplicación 15q del cromosoma materno. [35] Una base de datos de genes (AutDB) tiene más de 800 objetivos potenciales para el estudio como causa del autismo. [36] Aunque no es una lista exhaustiva, algunos ejemplos son NLGN4X, PAH , PEX7 y SYNE1 . [36]
La heterogeneidad de las causas y síntomas del autismo ha llevado a la investigación de factores epigenéticos. Se ha demostrado que la salud materna durante el embarazo, incluida la ingesta de ácido fólico, afecta las posibilidades de no tener TEA por medios epigenéticos. La metilación del ADN y la modificación de histonas son las dos causas principales de las causas epigenéticas del autismo. Los objetivos de la investigación sobre la metilación del ADN en relación con el autismo son el receptor de oxitocina, SHANK3 y BCL-2. [37] La oxitocina es una hormona que controla parcialmente las interacciones sociales, esto se ha relacionado epigenéticamente con el autismo. La metilación controla los niveles de SHANK3, que a su vez activan los genes de la isla CpG, lo que puede provocar autismo. BCL-2 está involucrado en la muerte celular y un evento que falle podría contribuir al desarrollo del cerebro en esa región. [37] La modificación de histonas también conduce potencialmente al autismo. La modificación de histonas contribuye al desarrollo del cerebro. La modificación de los residuos de lisina en la histona H3 afecta el desarrollo del cerebro. [38] Los inhibidores de la histona desacetilasa, el butirato de sodio y la tricostatina A, son reguladores de la oxitocina y la vasopresina que están relacionados con los síntomas del autismo. [37]
Las terapias epigenéticas son un nuevo campo médico emergente. Existen varias terapias potenciales para tratar el TEA, utilizando varios métodos. Si bien la investigación sobre terapias potenciales aún está en sus inicios, uno de los aspectos positivos de la terapia epigenética es que es reversible, lo que conduce a muchos menos efectos secundarios potenciales. Si bien actualmente no existen terapias aprobadas para uso epigenético en el autismo, existen varias categorías potenciales, inhibidores de histona desacetilasa (HDACis), [39] y ADN metiltransferasas. Si bien hay grandes esperanzas para la terapia epigenética para el autismo y algunas investigaciones poderosas, actualmente no hay medicamentos disponibles en ensayos clínicos.
La acetilación de histonas es una forma estándar de medir la actividad genética; HDACS elimina las histonas, lo que reduce la actividad genética en ese sitio. Los medicamentos HDACi se están probando y utilizando como terapia contra el cáncer, pero muestran potencial para trastornos del desarrollo neurológico como el TEA. El ácido valproico, comúnmente llamado Vorinostat, es un HDACi que ayuda a estabilizar el estado de ánimo, lo que demuestra que tiene potencial para otras aplicaciones neurológicas. MGCD0103 es un fármaco que se encuentra en ensayos preclínicos como fármaco contra el cáncer. Este mecanismo es afectar HDAC1. HDAC1 tiene un gran impacto en muchas funciones del cuerpo, incluidas muchas regiones neurológicas, lo que lo convierte en un buen candidato para una posible terapia para el autismo. [39]
Las ADN metiltransferasas (DNMT) tienen el potencial de silenciar genes específicos. A medida que aprendemos más sobre genes relacionados con el TEA, como la HAP (ver arriba), estos compuestos se vuelven más relevantes como terapias. Hay tres tipos de DNMT. DNMT1 es un DNMT de mantenimiento, mientras que DNMT3a y DNMT 3b son un factor de novo. Actualmente se están probando dos terapias para este proceso, azacitidina y decitabina. [37]
Las experiencias traumáticas pueden provocar varias enfermedades mentales, incluido el trastorno de estrés postraumático . Anteriormente se pensaba que el trastorno de estrés postraumático podría tratarse con avances en los métodos de terapia cognitivo-conductual como la terapia de exposición . En la terapia de exposición, los pacientes están expuestos a estímulos que provocan miedo y ansiedad. En teoría, la exposición repetida puede provocar una disminución de la conexión entre los estímulos y la ansiedad. Si bien la terapia de exposición ayuda a muchos pacientes, muchos pacientes no experimentan una mejoría en sus síntomas, mientras que otros pueden experimentar más síntomas. [40]
Los mecanismos bioquímicos subyacentes a estos sistemas no se comprenden completamente. Sin embargo, el factor neurotrófico derivado del cerebro ( BDNF ) y los receptores de N-metil-D-aspartato ( NMDA ) se han identificado como cruciales en el proceso de la terapia de exposición. La terapia de exposición exitosa se asocia con una mayor acetilación de estos dos genes. La acetilación es una modificación bioquímica que afecta la firmeza con la que se enrolla el ADN alrededor de las proteínas histonas, influyendo así en la expresión genética. Cuando los genes que codifican los receptores BDNF y NMDA experimentan una mayor acetilación, se vuelven más "accesibles" para la transcripción, el primer paso en la producción de proteínas. Por lo tanto, una mayor expresión de los receptores BDNF y NMDA parece reforzar la plasticidad neuronal, facilitando la capacidad del cerebro para formar nuevas conexiones y ajustar sus respuestas a los estímulos que provocan ansiedad. Por estas razones, aumentar la acetilación de estos dos genes ha sido un área importante de investigación reciente en el tratamiento de los trastornos de ansiedad . [41]
Los receptores de N-metil-D-aspartato (receptores NMDA) desempeñan un papel crucial en la plasticidad y el aprendizaje sinápticos, incluida la extinción del miedo, que es un mecanismo central al que se dirige la terapia de exposición. Estos receptores participan en la consolidación de nuevos recuerdos y la extinción de las respuestas de miedo al regular la fuerza de las conexiones sinápticas. La terapia de exposición tiene como objetivo reducir la respuesta de miedo a estímulos específicos mediante la exposición repetida a esos estímulos en un entorno seguro. Durante la terapia de exposición, se produce el proceso de extinción del miedo, donde los individuos aprenden que los estímulos temidos ya no predicen daño. Los receptores NMDA están implicados en este proceso de aprendizaje de la extinción del miedo a través de su participación en mecanismos de plasticidad sináptica, como la potenciación a largo plazo (LTP) y la depresión a largo plazo (LTD), que subyacen a la formación y extinción de los recuerdos de miedo. Las investigaciones han demostrado que la manipulación farmacológica de los receptores NMDA puede influir en el aprendizaje de la extinción del miedo y mejorar la eficacia de la terapia de exposición. Por ejemplo, se han utilizado fármacos que mejoran la función del receptor NMDA, como la D-cicloserina, como complemento de la terapia de exposición para facilitar la extinción del miedo en personas con trastornos de ansiedad. El artículo "Efectos de la D-cicloserina en la extinción: traducción del trabajo preclínico al clínico" (Davis et al., 2006) [42] analiza los estudios preclínicos y clínicos que investigan los efectos de la D-cicloserina, un agonista parcial en el sitio de la glicina. del receptor NMDA, sobre la extinción del miedo y su traducción a aplicaciones clínicas en la terapia de exposición para los trastornos de ansiedad.
En relación con la terapia epigenética, modular las vías relacionadas con el receptor NMDA y mejorar el aprendizaje sobre la extinción del miedo. Al abordar las modificaciones epigenéticas de los genes del receptor NMDA, como la promoción de la desmetilación del ADN o la acetilación de histonas, puede ser posible mejorar la función del receptor NMDA y facilitar los procesos de extinción del miedo. Esto podría implicar tratamientos complementarios con agentes modificadores epigenéticos, adaptados a los perfiles genéticos y epigenéticos individuales, para optimizar los resultados de la terapia de exposición en personas con trastornos de ansiedad.
Profundizar también en el BDNF, utilizar el BDNF como algo más que un mero marcador en la terapia de exposición e integrarlo en la terapia epigenética para apuntar a las vías relacionadas con el BDNF podría servir como una valiosa adición a la terapia de exposición complementaria. La relación entre BDNF, la terapia de exposición y la terapia epigenética puede aclararse al considerar el papel del BDNF en el aprendizaje de la extinción del miedo, que es un mecanismo central al que se dirige la terapia de exposición, y el potencial de los mecanismos epigenéticos para modular la expresión y función del BDNF.
BDNF desempeña un papel fundamental en el aprendizaje de la extinción del miedo, crucial para la terapia de exposición, al facilitar la plasticidad sináptica y consolidar los recuerdos de seguridad. [43] Las personas con disfunción del BDNF, como aquellas con el SNP Val66Met (el polimorfismo de un solo nucleótido (SNP) Val66Met del BDNF), pueden presentar una extinción del miedo alterada, lo que podría conducir a resistencia al tratamiento en la terapia de exposición. [44] En consecuencia, las estrategias destinadas a mejorar la función o expresión del BDNF podrían mejorar la eficacia de las intervenciones de terapia de exposición. Además, los mecanismos epigenéticos, como la metilación del ADN y las modificaciones de histonas, regulan dinámicamente la expresión y función del BDNF. Los factores ambientales y las variantes genéticas como el SNP Val66Met pueden influir en las marcas epigenéticas del BDNF, afectando su actividad transcripcional. Dirigirse a las modificaciones epigenéticas del BDNF presenta un enfoque novedoso para modular los procesos de extinción del miedo, lo que podría mejorar los resultados de la terapia de exposición. [45] La terapia epigenética podría complementar la terapia de exposición al atacar las vías relacionadas con el BDNF, como la desmetilación del promotor del gen BDNF o la alteración de los patrones de acetilación de histonas para facilitar la transcripción del BDNF. La integración de información genética, como los polimorfismos de BDNF, con perfiles epigenéticos y datos clínicos permite enfoques de tratamiento personalizados. Identificar a las personas que probablemente se beneficiarán de intervenciones epigenéticas específicas podría mejorar el aprendizaje sobre la extinción del miedo y mejorar los resultados del tratamiento en la terapia de exposición. Esta interacción entre BDNF, la terapia de exposición y la regulación epigenética es prometedora para optimizar los resultados del tratamiento y promover enfoques de medicina personalizada para los trastornos de ansiedad.
Los inhibidores de HDAC también son un tema que se puede discutir en esta área. La eficacia de la terapia de exposición en roedores aumenta con la administración de Vorinostat, Entinostat, TSA, butirato de sodio y VPA, todos conocidos inhibidores de la histona desacetilasa. Varios estudios realizados en los últimos dos años han demostrado que en humanos, Vorinostat y Entinostat también aumentan la efectividad clínica de la terapia de exposición, y se planean ensayos en humanos utilizando estos medicamentos con éxito en roedores. [41] Además de la investigación sobre la eficacia de los inhibidores de HDAC, algunos investigadores han sugerido que los activadores de histona acetiltransferasa podrían tener un efecto similar, aunque no se han completado suficientes investigaciones para sacar conclusiones. Sin embargo, es probable que ninguno de estos medicamentos pueda reemplazar la terapia de exposición u otros métodos de terapia cognitivo-conductual. Los estudios en roedores han indicado que la administración de inhibidores de HDAC sin una terapia de exposición exitosa empeora significativamente los trastornos de ansiedad, [46] aunque se desconoce el mecanismo de esta tendencia. [41] La explicación más probable es que la terapia de exposición funciona mediante un proceso de aprendizaje y puede mejorarse mediante procesos que aumentan la plasticidad neuronal y el aprendizaje. Sin embargo, si un sujeto se expone a un estímulo que le provoca ansiedad de tal manera que su miedo no disminuye, los compuestos que aumentan el aprendizaje también pueden aumentar la reconsolidación y, en última instancia, fortalecer la memoria.
La psicoterapia puede estar relacionada con alteraciones en los marcadores epigenéticos. Un ejemplo de la creciente evidencia que indica que la psicoterapia exitosa puede estar relacionada con alteraciones en los marcadores epigenéticos, particularmente la metilación del ADN, y podría servir como un indicador potencial de la eficacia del tratamiento es un artículo de investigación titulado "Epigenética del estrés traumático: la asociación de la metilación de NR3C1 y cambios en los síntomas del trastorno de estrés postraumático en respuesta a la terapia de exposición narrativa". [47] Este estudio exploró la relación entre la metilación del ADN en el gen del receptor de glucocorticoides (NR3C1) y el éxito de la psicoterapia en el tratamiento del trastorno de estrés postraumático (TEPT) entre los sobrevivientes del conflicto en el norte de Uganda. Los investigadores utilizaron la terapia de exposición narrativa (NET) en una muestra de 153 personas con trastorno de estrés postraumático y realizaron entrevistas de diagnóstico y muestreos de saliva antes del tratamiento y a los 4 y 10 meses después de finalizar el tratamiento. Descubrieron que los cambios en la metilación en un sitio CpG específico (cg25535999) se asociaban con el desarrollo de síntomas de trastorno de estrés postraumático. Los que respondieron al tratamiento mostraron un aumento en la metilación en este sitio después de la terapia, mientras que los niveles más bajos de metilación antes del tratamiento predijeron una mayor mejoría de los síntomas. Estos hallazgos sugieren que los cambios epigenéticos en NR3C1 pueden desempeñar un papel en el éxito de la terapia centrada en el trauma, destacando la importancia de la señalización de glucocorticoides en el tratamiento del trastorno de estrés postraumático.
Los resultados de la investigación han demostrado que la esquizofrenia está relacionada con numerosas alteraciones epigenéticas, incluida la metilación del ADN y las modificaciones de las histonas. [48] Por ejemplo, la eficacia terapéutica de los fármacos esquizofrénicos como los antipsicóticos está limitada por alteraciones epigenéticas [49] y estudios futuros están investigando los mecanismos bioquímicos relacionados para mejorar la eficacia de tales terapias. Aunque la terapia epigenética no permita revertir completamente la enfermedad, puede mejorar significativamente la calidad de vida. [50]