La temozolomida , vendida bajo la marca Temodar , entre otras, es un medicamento anticancerígeno que se utiliza para tratar tumores cerebrales como el glioblastoma y el astrocitoma anaplásico . [4] [5] Se toma por vía oral o mediante infusión intravenosa. [4] [5]
Los efectos secundarios más comunes de la temozolomida son náuseas , vómitos , estreñimiento , pérdida de apetito , alopecia (pérdida del cabello), dolor de cabeza , fatiga , convulsiones (convulsiones), erupción cutánea , neutropenia o linfopenia (recuento bajo de glóbulos blancos) y trombocitopenia . (recuento bajo de plaquetas en sangre). [5] Las personas que reciben la solución para perfusión también pueden tener reacciones en el lugar de la inyección, como dolor, irritación, picazón, calor, hinchazón y enrojecimiento, así como hematomas. [5]
La temozolomida es un agente alquilante que se usa para tratar cánceres cerebrales graves; más comúnmente como tratamientos de segunda línea para el astrocitoma y como tratamiento de primera línea para el glioblastoma. [4] [6] [7] Olaparib en combinación con temozolomida demostró una actividad clínica sustancial en el cáncer de pulmón de células pequeñas recidivante . [8] Está disponible como medicamento genérico .
En Estados Unidos, la temozolomida está indicada para el tratamiento de adultos con glioblastoma recién diagnosticado de forma concomitante con radioterapia y posteriormente como tratamiento en monoterapia; [4] [9] o adultos con astrocitoma anaplásico refractario o recién diagnosticado. [4] [9]
En la Unión Europea, la temozolomida está indicada para adultos con glioblastoma multiforme recién diagnosticado de forma concomitante con radioterapia y posteriormente como tratamiento en monoterapia; [5] [6] o niños a partir de tres años, adolescentes y adultos con glioma maligno, como glioblastoma multiforme o astrocitoma anaplásico, que muestran recurrencia o progresión después de la terapia estándar. [5] [6]
La temozolomida también se usa para tratar tumores pituitarios agresivos y cáncer de pituitaria. [10]
La temozolomida está contraindicada en personas con hipersensibilidad a ésta o al fármaco similar dacarbazina . [11]
Los efectos secundarios más comunes incluyen náuseas (sensación de malestar), vómitos, estreñimiento, pérdida de apetito, alopecia (pérdida del cabello), dolor de cabeza, fatiga (cansancio), convulsiones (ataques), erupción cutánea, neutropenia o linfopenia (niveles bajos de glóbulos blancos). recuentos) y trombocitopenia (recuentos bajos de plaquetas en sangre). [5] Las personas que reciben la solución para perfusión también pueden tener reacciones en el lugar de la inyección, como dolor, irritación, picazón, calor, hinchazón y enrojecimiento, así como hematomas. [5]
La combinación de temozolomida con otros mielosupresores puede aumentar el riesgo de mielosupresión. [11]
El beneficio terapéutico de la temozolomida depende de su capacidad para alquilar / metilar el ADN, lo que ocurre con mayor frecuencia en las posiciones N-7 u O-6 de los residuos de guanina . [12] [ cita médica necesaria ] Esta metilación daña el ADN y desencadena la muerte de las células tumorales. [13] [ cita médica necesaria ] Sin embargo, algunas células tumorales son capaces de reparar este tipo de daño en el ADN y, por lo tanto, disminuyen la eficacia terapéutica de la temozolomida, al expresar una proteína O 6 -alquilguanina ADN alquiltransferasa (AGT) codificada en humanos por el Gen O -6-metilguanina-ADN metiltransferasa ( MGMT ). [14] En algunos tumores, el silenciamiento epigenético del gen MGMT impide la síntesis de esta enzima y, como consecuencia, dichos tumores son más sensibles a la destrucción por temozolomida. [15] Por el contrario, la presencia de proteína AGT en los tumores cerebrales predice una respuesta deficiente a la temozolomida y estos pacientes reciben pocos beneficios de la quimioterapia con temozolomida. [dieciséis]
La temozolomida se absorbe rápida y casi completamente en el intestino y atraviesa fácilmente la barrera hematoencefálica ; la concentración en el líquido cefalorraquídeo es el 30% de la concentración en el plasma sanguíneo . [ cita médica necesaria ] La ingesta con alimentos reduce las concentraciones plasmáticas máximas en un 33% y el área bajo la curva en un 9%. [ cita médica necesaria ] Sólo el 15% (10-20%) de la sustancia está unida a las proteínas del plasma sanguíneo. [ cita médica necesaria ] La temozolomida es un profármaco ; se hidroliza espontáneamente a pH fisiológico a 3-metil-(triazen-1-il)imidazol-4-carboxamida (MTIC), que se divide aún más en monometilhidrazina , probablemente el agente metilante activo, y 5-aminoimidazol-4-carboxamida (AIC ). [ cita médica necesaria ] Otros metabolitos incluyen ácido temozolomida y sustancias hidrófilas no identificadas. [11]
La vida media plasmática es de 1,8 horas. [ cita médica necesaria ] La sustancia y sus metabolitos se excretan principalmente a través de la orina. [11]
![El fármaco relacionado dacarbazina[17] a modo de comparación.](http://upload.wikimedia.org/wikipedia/commons/thumb/1/11/Dacarbazine.svg/1280px-Dacarbazine.svg.png)
La temozolomida es un derivado de imidazotetrazina. [17] Es ligeramente soluble en agua y ácidos acuosos, [18] y se descompone a 212 °C (414 °F). [19] Recientemente se descubrió que la temozolomida es un explosivo, tentativamente asignado como Clase 1 de las Naciones Unidas . [20] [21]
También se ha informado que la temozolomida es una fuente in situ comparativamente segura y estable de diazometano en síntesis orgánica. [ cita necesaria ] En particular, se ha demostrado su uso como reactivo de metilación y ciclopropanación . [22]
El agente fue descubierto en la Universidad de Aston en Birmingham, Inglaterra . Su actividad preclínica se informó en 1987. [17] [23] [24]
Fue aprobado para uso médico en la Unión Europea en enero de 1999, [5] y en los Estados Unidos en agosto de 1999. [25] La formulación intravenosa fue aprobada en los Estados Unidos en febrero de 2009. [26]
Los estudios de laboratorio y los ensayos clínicos han comenzado a investigar la posibilidad de aumentar la potencia anticancerígena de la temozolomida combinándola con otros agentes farmacológicos. Por ejemplo, los ensayos clínicos han indicado que la adición de cloroquina podría ser beneficiosa para el tratamiento de pacientes con glioma . [27] Los estudios de laboratorio encontraron que la temozolomida mataba las células tumorales cerebrales de manera más eficiente cuando se agregaba galato de epigalocatequina ( EGCG ), un componente del té verde ; sin embargo, la eficacia de este efecto aún no se ha confirmado en pacientes con tumores cerebrales . [28] En 2010 se informaron estudios preclínicos sobre investigaciones sobre el uso del nuevo compuesto crocetinato trans sódico (TSC) que mejora la difusión de oxígeno cuando se combina con temozolomida y radioterapia [29] y en agosto de 2015 se estaba llevando a cabo un ensayo clínico . [30][actualizar]
Si bien los enfoques mencionados anteriormente han investigado si la combinación de temozolomida con otros agentes podría mejorar el resultado terapéutico, también se han iniciado esfuerzos para estudiar si la alteración de la molécula de temozolomida en sí puede aumentar su actividad. Uno de esos enfoques fusionó permanentemente el alcohol perilílico , un compuesto natural con actividad terapéutica demostrada en pacientes con cáncer cerebral, [31] a la molécula de temozolomida. El nuevo compuesto resultante, llamado NEO212 o TMZ-POH, reveló una actividad anticancerígena significativamente mayor que la de cualquiera de sus dos moléculas originales, la temozolomida y el alcohol perilílico. Aunque hasta 2016 [actualizar], NEO212 no se ha probado en humanos, ha demostrado una actividad terapéutica contra el cáncer superior en modelos animales de glioma , [32] melanoma , [33] y metástasis cerebral de cáncer de mama triple negativo . [34]
Debido a que las células tumorales que expresan el gen O-6-metilguanina-ADN metiltransferasa (MGMT) son más resistentes a los efectos de la temozolomida, los investigadores investigaron si la inclusión de O 6 -bencilguanina ( O 6 -BG), un inhibidor de AGT, podría superar esta resistencia y mejorar la eficacia terapéutica del fármaco. En el laboratorio, esta combinación mostró efectivamente una mayor actividad de temozolomida en cultivos de células tumorales in vitro y en modelos animales in vivo . [35] Sin embargo, ¿ un plazo reciente? ] el ensayo clínico de fase II completado con pacientes con tumores cerebrales arrojó resultados mixtos; si bien hubo cierta mejora en la actividad terapéutica cuando se administraron O 6 -BG y temozolomida a pacientes con glioma anaplásico resistente a temozolomida , no pareció haber una restauración significativa de la sensibilidad a temozolomida en pacientes con glioblastoma multiforme resistente a temozolomida . [36]
Algunos esfuerzos se centran en diseñar células madre hematopoyéticas que expresen el gen MGMT antes de trasplantarlas a pacientes con tumores cerebrales. Esto permitiría que los pacientes recibieran dosis más fuertes de temozolomida, ya que las células hematopoyéticas del paciente serían resistentes al fármaco. [37]
Las dosis altas de temozolomida en gliomas de alto grado tienen baja toxicidad, pero los resultados son comparables a las dosis estándar. [38]
Actualmente se han descrito dos mecanismos de resistencia a los efectos de la temozolomida: 1) resistencia intrínseca conferida por la deficiencia de MGMT (MGMTd) y 2) resistencia intrínseca o adquirida a través de la deficiencia de MMR (MMRd). La enzima MGMT es la primera línea de reparación de bases no coincidentes creadas por temozolomida. Las células normalmente son competentes en MGMT (MGMTp), ya que tienen un promotor MGMT no metilado que permite que el gen se exprese normalmente. En este estado, el daño al ADN inducido por temozolomida puede repararse eficientemente en las células tumorales (y en las células normales) mediante la enzima MGMT activa. Las células pueden crecer y pasar por el ciclo celular normalmente sin detenerse ni morir. Sin embargo, algunas células tumorales tienen deficiencia de MGMT (MGMTd). Esto se debe más comúnmente a una metilación anormal del promotor del gen MGMT y a la supresión de la expresión genética. También se ha descrito que MGMTd se produce mediante reordenamiento del promotor. En las células con MGMTd, el daño del ADN causado por la temozolomida activa la siguiente etapa de reparación en las células con un complejo enzimático de reparación de errores de coincidencia (MMRp) competente. En MMRp, el complejo de proteínas MMR identifica el daño y hace que las células se detengan y mueran, lo que inhibe el crecimiento del tumor. Sin embargo, si las células tienen una deficiencia combinada de MGMTd y MMR (MGMTd + MMRd), las células retienen las mutaciones inducidas y continúan con su ciclo y son resistentes a los efectos de la temozolomida. [ cita médica necesaria ]
En los gliomas y otros cánceres ahora se ha informado que la MMRd ocurre como MMRd primaria (bMMRd de Lynch intrínseca o de línea germinal) o como MMRd secundaria (adquirida, no presente en el tumor original no tratado). Esto último ocurre después del tratamiento eficaz y la citorreducción de tumores con temozolomida y luego la selección o inducción de proteínas y células mutantes MSH6, MSH2, MLH1 o PMS2 que son resistentes a MMRd y temozolomida. Este último se describe como una vía de resistencia adquirida con mutaciones en puntos críticos en pacientes con glioma (MSH6 p.T1219I). [39]
