stringtranslate.com

Metiltransferasa de ADN-proteína-cisteína metilada

La ADN-proteína-cisteína metiltransferasa metilada (MGMT) , también conocida como O6 - alquilguanina ADN alquiltransferasa AGT , es una proteína que en los humanos está codificada por el gen MGMT . [5] [6] MGMT es crucial para la estabilidad del genoma. Repara la lesión mutagénica natural del ADN O 6 -metilguanina de nuevo a guanina y previene desajustes y errores durante la replicación y transcripción del ADN . En consecuencia, la pérdida de MGMT aumenta el riesgo carcinogénico en ratones después de la exposición a agentes alquilantes . [7] Las dos isoenzimas bacterianas son Ada y Ogt .

Función y mecanismo

Aunque los mutágenos alquilantes modifican preferentemente la base de guanina en la posición N7, la O 6 -alquil-guanina es una lesión cancerígena importante en el ADN . Este aducto de ADN es eliminado por la proteína reparadora O 6 -alquilguanina ADN alquiltransferasa a través de un mecanismo S N 2 . Esta proteína no es una verdadera enzima ya que elimina el grupo alquilo de la lesión en una reacción estequiométrica y la enzima activa no se regenera después de ser alquilada (lo que se conoce como enzima suicida ). El residuo aceptor de metilo en la proteína es una cisteína . [8]

fórmula estructural de 6-O-metilguanosinafórmula estructural de guanosina

Desmetilación de 6-O-metilguanosina a guanosina

Significación clínica

En pacientes con glioblastoma , un tipo grave de tumor cerebral, el medicamento contra el cáncer temozolomida es más eficaz en aquellos con una metilación del promotor del gen . [9] En general, la metilación de MGMT se asocia con una supervivencia prolongada del paciente en los modelos de predicción clínica. [10] Para probar el estado de metilación del promotor MGMT en el entorno clínico, se prefieren los métodos basados ​​en ADN, como la reacción en cadena de la polimerasa específica de metilación (MS-PCR) o la pirosecuenciación, a los ensayos inmunohistoquímicos o basados ​​en ARN. [11]

En pacientes con tumores hipofisarios, MGMT puede predecir la respuesta clínica y radiológica al tratamiento con temozolomida. En este contexto, el estado de MGMT se evalúa de manera óptima mediante inmunohistoquímica, y se espera que los tumores empobrecidos en MGMT demuestren una respuesta. [12] El estado de metilación del promotor (de MGMT) no predice la respuesta a la temozolomida porque, en los tumores hipofisarios, el promotor casi siempre no está metilado. [13]

También se ha demostrado que MGMT es una herramienta útil que aumenta la eficiencia de la terapia génica. Utilizando un vector de dos componentes que consta de un transgén de interés y MGMT , se puede utilizar la selección de fármacos in vivo para seleccionar células transducidas con éxito. [14]

Los mutágenos en el medio ambiente, [15] en el humo del tabaco, [16] en los alimentos, [17] así como en los productos metabólicos endógenos [18] generan especies electrofílicas reactivas que alquilan o metilan específicamente el ADN, generando 6-O-metilguanina (m6G).

En 1985, Yarosh resumió los primeros trabajos que establecieron que m6G era la base alquilada del ADN más mutagénica y cancerígena. [19] En 1994 Rasouli-Nia et al. [20] demostraron que se inducía aproximadamente una mutación por cada ocho m6G no reparados en el ADN. Las mutaciones pueden provocar la progresión al cáncer mediante un proceso de selección natural. [ cita necesaria ]

Expresión en cáncer

Represión epigenética

Sólo una minoría de los cánceres esporádicos con deficiencia en la reparación del ADN tienen una mutación en un gen de reparación del ADN. Sin embargo, la mayoría de los cánceres esporádicos con una deficiencia en la reparación del ADN tienen una o más alteraciones epigenéticas que reducen o silencian la expresión del gen de reparación del ADN. Por ejemplo, en un estudio de 113 cánceres colorrectales secuenciales, solo cuatro tenían una mutación sin sentido en el gen de reparación del ADN MGMT , mientras que la mayoría tenía una expresión reducida de MGMT debido a la metilación de la región promotora de MGMT (una alteración epigenética ). [41]

MGMT puede reprimirse epigenéticamente de varias maneras. [42] Cuando la expresión de MGMT está reprimida en los cánceres, esto a menudo se debe a la metilación de su región promotora. [42] Sin embargo, la expresión también puede reprimirse mediante la dimetilación de la lisina 9 de la histona 3 [43] o mediante la sobreexpresión de varios microARN, incluidos miR-181d, miR-767-3p y miR-603. [42] [44] [45]

MGMT (O-6-metilguanina-ADN metiltransferasa) es un biomarcador de cáncer importante porque participa en la reparación del daño del ADN y, a menudo, está silenciado o inactivado en las células cancerosas. La pérdida de la función MGMT conduce a una mayor tasa de mutaciones, favoreciendo la formación y progresión de tumores. La presencia o ausencia de expresión de MGMT en una muestra de cáncer puede indicar la respuesta de un paciente a la quimioterapia alquilante, que es un tratamiento común para ciertos tipos de cáncer. Por lo tanto, MGMT se puede utilizar como marcador de pronóstico para predecir la probabilidad de respuesta al tratamiento y guiar la selección de terapias apropiadas. Se están desarrollando varios dispositivos en el punto de atención para monitorear el estado de metilación de MGMT. [46]

Deficiencia en defectos de campo.

Segmento de colon recién resecado longitudinalmente abierto que muestra un cáncer y cuatro pólipos. Además de un diagrama esquemático que indica un probable defecto de campo (una región de tejido que precede y predispone al desarrollo de cáncer) en este segmento de colon. El diagrama indica subclones y subsubclones que fueron precursores de los tumores.

Un defecto de campo es un área o "campo" de epitelio que ha sido condicionado previamente por cambios epigenéticos y/o mutaciones para predisponerlo al desarrollo de cáncer. En la fotografía y el diagrama que se muestran de un segmento de colon que tiene cáncer de colon y también cuatro pequeños pólipos dentro de la misma área se ilustra un defecto de campo. Como señaló Rubin, "la gran mayoría de los estudios de investigación del cáncer se han realizado en tumores bien definidos in vivo o en focos neoplásicos discretos in vitro. [47] Sin embargo, hay evidencia de que más del 80% de las mutaciones somáticas que se encuentran en los tumores colorrectales humanos con fenotipo mutador ocurren antes del inicio de la expansión clonal terminal". [48] ​​De manera similar, Vogelstein et al. [49] señalan que más de la mitad de las mutaciones somáticas identificadas en tumores ocurrieron en una fase preneoplásica (en un defecto de campo), durante el crecimiento de células aparentemente normales.

En la tabla anterior, se observaron deficiencias de MGMT en los defectos de campo (tejidos histológicamente normales) que rodean la mayoría de los cánceres. Si MGMT se reduce o silencia epigenéticamente, probablemente no conferiría una ventaja selectiva a una célula madre. Sin embargo, la expresión reducida o ausente de MGMT provocaría mayores tasas de mutación, y uno o más de los genes mutados pueden proporcionar a la célula una ventaja selectiva. El gen MGMT de expresión deficiente podría luego ser transportado como un gen pasajero (autoestopista) selectivamente neutral o sólo ligeramente nocivo cuando la célula madre mutada genera un clon expandido. La presencia continua de un clon con una MGMT epigenéticamente reprimida continuaría generando más mutaciones, algunas de las cuales podrían producir un tumor.

Deficiencia con daño exógeno

La deficiencia de MGMT por sí sola puede no ser suficiente para provocar la progresión al cáncer. Los ratones con una mutación homocigota en MGMT no desarrollaron más cánceres que los ratones de tipo salvaje cuando crecieron sin estrés. [50] Sin embargo, el tratamiento estresante de ratones con azoximetano y sulfato de dextrano causó más de cuatro tumores de colon por ratón mutante MGMT, pero menos de un tumor por ratón de tipo salvaje. [51]

Represión en coordinación con otros genes reparadores del ADN.

En un cáncer, a menudo se encuentran reprimidos simultáneamente múltiples genes de reparación del ADN. [52] En un ejemplo, que involucra a MGMT , Jiang et al. [53] realizaron un estudio en el que evaluaron la expresión de ARNm de 27 genes de reparación del ADN en 40 astrocitomas en comparación con tejidos cerebrales normales de individuos sin astrocitomas. Entre los 27 genes de reparación del ADN evaluados, 13 genes de reparación del ADN, MGMT, NTHL1 , OGG1 , SMUG1 , ERCC1, ERCC2 , ERCC3 , ERCC4 , MLH1 , MLH3 , RAD50 , XRCC4 y XRCC5 estaban todos significativamente regulados a la baja en los tres grados (II , III y IV) de los astrocitomas. La represión de estos 13 genes en astrocitomas de grado inferior y superior sugirió que pueden ser importantes tanto en las etapas tempranas como en las posteriores del astrocitoma. En otro ejemplo, Kitajima et al. [54] encontraron que la inmunorreactividad para la expresión de MGMT y MLH1 estaba estrechamente correlacionada en 135 muestras de cáncer gástrico y la pérdida de MGMT y hMLH1 parecía acelerarse sincrónicamente durante la progresión del tumor.

La expresión deficiente de múltiples genes de reparación del ADN a menudo se encuentra en los cánceres [52] y puede contribuir a las miles de mutaciones que generalmente se encuentran en los cánceres (consulte las frecuencias de mutaciones en los cánceres ).

Interacciones

Se ha demostrado que la O 6 -metilguanina-ADN metiltransferasa interactúa con el receptor de estrógeno alfa . [55]

Ver también

Referencias

  1. ^ abc GRCh38: Ensembl lanzamiento 89: ENSG00000170430 - Ensembl , mayo de 2017
  2. ^ abc GRCm38: Ensembl lanzamiento 89: ENSMUSG00000054612 - Ensembl , mayo de 2017
  3. ^ "Referencia humana de PubMed:". Centro Nacional de Información Biotecnológica, Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU .
  4. ^ "Referencia de PubMed del ratón:". Centro Nacional de Información Biotecnológica, Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU .
  5. ^ Tano K, Shiota S, Collier J, Foote RS, Mitra S (enero de 1990). "Aislamiento y caracterización estructural de un clon de ADNc que codifica la proteína reparadora del ADN humano para O6-alquilguanina". Proc. Nacional. Acad. Ciencia. EE.UU . 87 (2): 686–90. Código Bib : 1990PNAS...87..686T. doi : 10.1073/pnas.87.2.686 . PMC 53330 . PMID  2405387. 
  6. ^ Natarajan AT, Vermeulen S, Darroudi F, Valentine MB, Brent TP, Mitra S, Tano K (enero de 1992). "Localización cromosómica del gen humano O6-metilguanina-ADN metiltransferasa (MGMT) mediante hibridación in situ". Mutagénesis . 7 (1): 83–5. doi : 10.1093/mutage/7.1.83. PMID  1635460.
  7. ^ Shiraishi A, Sakumi K, Sekiguchi M (octubre de 2000). "Aumento de la susceptibilidad a los agentes alquilantes quimioterapéuticos de ratones con deficiencia de metiltransferasa reparadora del ADN". Carcinogénesis . 21 (10): 1879–83. doi : 10.1093/carcin/21.10.1879 . PMID  11023546.
  8. ^ Kaina B, Christmann M, Naumann S, Roos WP (agosto de 2007). "MGMT: nodo clave en la batalla contra la genotoxicidad, carcinogenicidad y apoptosis inducida por agentes alquilantes". Reparación de ADN (Amst.) . 6 (8): 1079–99. doi :10.1016/j.dnarep.2007.03.008. PMID  17485253.
  9. ^ Hegi ME, Diserens AC, Gorlia T, Hamou MF, de Tribolet N, Weller M, Kros JM, Hainfellner JA, Mason W, Mariani L, Bromberg JE, Hau P, Mirimanoff RO, Cairncross JG, Janzer RC, Stupp R ( 2005). "Silenciamiento del gen MGMT y beneficio de la temozolomida en el glioblastoma". N. inglés. J. Med . 352 (10): 997–1003. doi : 10.1056/NEJMoa043331 . PMID  15758010.
  10. ^ Molenaar RJ, Verbaan D, Lamba S, Zanon C, Jeuken JW, Boots-Sprenger SH, Wesseling P, Hulsebos TJ, Troost D, van Tilborg AA, Leenstra S, Vandertop WP, Bardelli A, van Noorden CJ, Bleeker FE ( 2014). "La combinación de mutaciones de IDH1 y el estado de metilación de MGMT predice la supervivencia en el glioblastoma mejor que IDH1 o MGMT solos". Neurooncología . 16 (9): 1263–73. doi :10.1093/neuonc/nou005. PMC 4136888 . PMID  24510240. 
  11. ^ Preusser, M .; Janzer, Charles R.; Felsberg, J.; Reifenberger, G.; Hamou, MF; Diserens, AC; Stupp, R.; Gorlia, T.; Marosi, C.; Heinzl, H.; Hainfellner, JA; Hegi, M. (octubre de 2008). "Inmunohistoquímica anti-O6-metilguanina-metiltransferasa (MGMT) en glioblastoma multiforme: la variabilidad del observador y la falta de asociación con la supervivencia del paciente impiden su uso como biomarcador clínico". Patol cerebral . 18 (4): 520–532. doi :10.1111/j.1750-3639.2008.00153.x. PMC 8095504 . PMID  18400046. S2CID  21167901. 
  12. ^ McCormack, A. (2022). "Temozolomida en tumores hipofisarios agresivos y carcinomas hipofisarios". Mejores prácticas e investigación. Endocrinología clínica y metabolismo . 36 (6): 101713. doi : 10.1016/j.beem.2022.101713. PMID  36274026. S2CID  252941246.
  13. ^ Bush, ZM; Longtine, JA; Cunningham, T.; Schiff, D.; Jane Jr, JA; Vance, ML; Thorner, MO; Leyes Jr, ER; Lopes, MB (2010). "Tratamiento con temozolomida para tumores hipofisarios agresivos: correlación del resultado clínico con la metilación y expresión del promotor de la O (6) -metilguanina metiltransferasa (MGMT)". La Revista de Endocrinología Clínica y Metabolismo . 95 (11): E280-90. doi :10.1210/jc.2010-0441. PMC 5393383 . PMID  20668043. 
  14. ^ Chang AH, Stephan MT, Lisowski L, Sadelain M (2008). "Administración de factor IX humano específico de eritroides a partir de células madre hematopoyéticas seleccionadas in vivo después de un acondicionamiento no mieloablativo en ratones con hemofilia B". Mol. El r . 16 (10): 1745–52. doi :10.1038/mt.2008.161. PMC 2658893 . PMID  18682698. 
  15. ^ Bartsch H, Montesano R (1984). "Relevancia de las nitrosaminas para el cáncer humano". Carcinogénesis . 5 (11): 1381–93. doi : 10.1093/carcin/5.11.1381 . PMID  6386215.
  16. ^ Christmann M, Kaina B (2012). "O (6) -metilguanina-ADN metiltransferasa (MGMT): impacto sobre el riesgo de cáncer en respuesta al humo del tabaco". Mutación. Res . 736 (1–2): 64–74. doi :10.1016/j.mrfmmm.2011.06.004. PMID  21708177.
  17. ^ Fahrer J, Kaina B (2013). "O6-metilguanina-ADN metiltransferasa en la defensa contra compuestos N-nitroso y cáncer colorrectal". Carcinogénesis . 34 (11): 2435–42. doi : 10.1093/carcin/bgt275 . PMID  23929436.
  18. ^ De Bont R, van Larebeke N (2004). "Daño endógeno al ADN en humanos: una revisión de datos cuantitativos". Mutagénesis . 19 (3): 169–85. doi : 10.1093/mutage/geh025 . PMID  15123782.
  19. ^ Yarosh DB (1985). "El papel de la O6-metilguanina-ADN metiltransferasa en la supervivencia celular, mutagénesis y carcinogénesis". Mutación. Res . 145 (1–2): 1–16. doi :10.1016/0167-8817(85)90034-3. PMID  3883145.
  20. ^ Rasouli-Nia A, Sibghat-Ullah, Mirzayans R, Paterson MC, Day RS (1994). "Sobre la relación cuantitativa entre los residuos de O6-metilguanina en el ADN genómico y la producción de intercambios de cromátidas hermanas, mutaciones y eventos letales en una línea celular tumoral merhumana". Mutación. Res . 314 (2): 99-113. doi :10.1016/0921-8777(94)90074-4. PMID  7510369.
  21. ^ Iliopoulos D, Oikonomou P, Messinis I, Tsezou A (2009). "Correlación de la hipermetilación del promotor en los genes hTERT, DAPK y MGMT con la progresión de la oncogénesis cervical". Oncol. Representante . 22 (1): 199–204. doi : 10.3892/o_00000425 . PMID  19513524.
  22. ^ ab Shen L, Kondo Y, Rosner GL, Xiao L, Hernandez NS, Vilaythong J, Houlihan PS, Krouse RS, Prasad AR, Einspahr JG, Buckmeier J, Alberts DS, Hamilton SR, Issa JP (2005). "Metilación del promotor MGMT y defecto de campo en el cáncer colorrectal esporádico". J. Natl. Instituto de Cáncer . 97 (18): 1330–8. doi : 10.1093/jnci/dji275 . PMID  16174854.
  23. ^ ab Lee KH, Lee JS, Nam JH, Choi C, Lee MC, Park CS, Juhng SW, Lee JH (2011). "Estado de metilación del promotor de los genes hMLH1, hMSH2 y MGMT en el cáncer colorrectal asociado con la secuencia adenoma-carcinoma". Cirugía del Arco de Langenbecks . 396 (7): 1017–26. doi :10.1007/s00423-011-0812-9. PMID  21706233. S2CID  8069716.
  24. ^ Psofaki V, Kalogera C, Tzambouras N, Stephanou D, Tsianos E, Seferiadis K, Kolios G (2010). "Estado de metilación del promotor de hMLH1, MGMT y CDKN2A/p16 en adenomas colorrectales". Mundo J. Gastroenterol . 16 (28): 3553–60. doi : 10.3748/wjg.v16.i28.3553 . PMC 2909555 . PMID  20653064. 
  25. ^ Amatu A, Sartore-Bianchi A, Moutinho C, Belotti A, Bencardino K, Chirico G, Cassingena A, Rusconi F, Esposito A, Nichelatti M, Esteller M, Siena S (2013). "La hipermetilación de la isla promotora CpG de la enzima reparadora del ADN MGMT predice la respuesta clínica a la dacarbazina en un estudio de fase II para el cáncer colorrectal metastásico". Clínico. Res. Cáncer . 19 (8): 2265–72. doi : 10.1158/1078-0432.CCR-12-3518 . PMID  23422094.
  26. ^ Mokarram P, Zamani M, Kavousipour S, Naghibalhossaini F, Irajie C, Moradi Sarabi M, Hosseini SV (2013). "Diferentes patrones de metilación del ADN de las dos regiones promotoras distintas de O6-metilguanina-ADN metiltransferasa (O6-MGMT) en el cáncer colorrectal". Mol. Biol. Representante . 40 (5): 3851–7. doi :10.1007/s11033-012-2465-3. PMID  23271133. S2CID  18733871.
  27. ^ Svrcek M, Buhard O, Colas C, Coulet F, Dumont S, Massaoudi I, Lamri A, Hamelin R, Cosnes J, Oliveira C, Seruca R, Gaub MP, Legrain M, Collura A, Lascols O, Tiret E, Fléjou JF, Duval A (2010). "Tolerancia a la metilación debido a un defecto del campo de O6-metilguanina ADN metiltransferasa (MGMT) en la mucosa del colon: un paso inicial en el desarrollo de cánceres colorrectales deficientes en reparación de desajustes". Tripa . 59 (11): 1516–26. doi :10.1136/gut.2009.194787. PMID  20947886. S2CID  206950452.
  28. ^ ab Hasina R, Surati M, Kawada I, Arif Q, Carey GB, Kanteti R, Husain AN, Ferguson MK, Vokes EE, Villaflor VM, Salgia R (2013). "La metilación de la metiltransferasa del ácido O-6-metilguanina-desoxirribonucleico mejora la respuesta al tratamiento con temozolomida en el cáncer de esófago". J. Carcinog . 12 : 20. doi : 10.4103/1477-3163.120632 . PMC 3853796 . PMID  24319345. 
  29. ^ ab Kuester D, El-Rifai W, Peng D, Ruemmele P, Kroeckel I, Peters B, Moskaluk CA, Stolte M, Mönkemüller K, Meyer F, Schulz HU, Hartmann A, Roessner A, Schneider-Stock R (2009) . "Silenciamiento de la expresión de MGMT mediante hipermetilación del promotor en la secuencia metaplasia-displasia-carcinoma del esófago de Barrett". Cáncer Lett . 275 (1): 117–26. doi :10.1016/j.canlet.2008.10.009. PMC 4028828 . PMID  19027227. 
  30. ^ Ling ZQ, Li P, Ge MH, Hu FJ, Fang XH, Dong ZM, Mao WM (2011). "La metilación aberrante de diferentes genes de reparación del ADN demuestra un valor pronóstico distinto para el cáncer de esófago". Excavar. Dis. Ciencia . 56 (10): 2992–3004. doi :10.1007/s10620-011-1774-z. PMID  21674174. S2CID  22913110.
  31. ^ ab Su Y, Yin L, Liu R, Sheng J, Yang M, Wang Y, Pan E, Guo W, Pu Y, Zhang J, Liang G (2014). "Estado de metilación del promotor de MGMT, hMSH2 y hMLH1 y su relación con la expresión de proteínas correspondiente y las mutaciones de TP53 en el carcinoma de células escamosas de esófago humano". Medicina. Oncol . 31 (2): 784. doi :10.1007/s12032-013-0784-4. PMID  24366688. S2CID  22746140.
  32. ^ Morandi L, Franceschi E, de Biase D, Marucci G, Tosoni A, Ermani M, Pession A, Tallini G, Brandes A (2010). "Análisis de metilación del promotor de O6-metilguanina-ADN metiltransferasa en glioblastoma: detección mediante PCR cuantitativa basada en ácido nucleico bloqueado utilizando un gen impreso (SNURF) como referencia". Cáncer BMC . 10 : 48. doi : 10.1186/1471-2407-10-48 . PMC 2843669 . PMID  20167086. 
  33. ^ Quillien V, Lavenu A, Karayan-Tapon L, Carpentier C, Labussière M, Lesimple T, Chinot O, Wager M, Honnorat J, Saikali S, Fina F, Sanson M, Figarella-Branger D (2012). "Evaluación comparativa de 5 métodos (reacción en cadena de la polimerasa específica de metilación, MethyLight, pirosecuenciación, fusión de alta resolución sensible a metilación e inmunohistoquímica) para analizar O6-metilguanina-ADN-metiltransferasa en una serie de 100 pacientes con glioblastoma". Cáncer . 118 (17): 4201–11. doi : 10.1002/cncr.27392 . PMID  22294349. S2CID  8145409.
  34. ^ Koutsimpelas D, Pongsapich W, Heinrich U, Mann S, Mann WJ, Brieger J (2012). "Promotor de la metilación de genes supresores de tumores MGMT, MLH1 y RASSF1A en el carcinoma de células escamosas de cabeza y cuello: la desmetilación del genoma farmacológico reduce la proliferación de células de carcinoma de células escamosas de cabeza y cuello". Oncol. Representante . 27 (4): 1135–41. doi :10.3892/o.2012.1624. PMC 3583513 . PMID  22246327. 
  35. ^ Zekri AR, Bahnasy AA, Shoeab FE, Mohamed WS, El-Dahshan DH, Ali FT, Sabry GM, Dasgupta N, Daoud SS (2014). "Metilación de múltiples genes en el carcinoma hepatocelular asociado al virus de la hepatitis C". J Res. Adv . 5 (1): 27–40. doi :10.1016/j.jare.2012.11.002. PMC 4294722 . PMID  25685469. 
  36. ^ Pierini S, Jordanov SH, Mitkova AV, Chalakov IJ, Melnicharov MB, Kunev KV, Mitev VI, Kaneva RP, Goranova TE (2014). "Promotor de hipermetilación de los genes CDKN2A, MGMT, MLH1 y DAPK en el carcinoma de células escamosas de laringe y sus asociaciones con los perfiles clínicos de los pacientes". Cabeza Cuello . 36 (8): 1103–8. doi :10.1002/hed.23413. PMID  23804521. S2CID  11916790.
  37. ^ ab Paluszczak J, Misiak P, Wierzbicka M, Woźniak A, Baer-Dubowska W (2011). "Hipermetilación frecuente de DAPK, RARbeta, MGMT, RASSF1A y FHIT en carcinomas de células escamosas de laringe y mucosa normal adyacente". Oncol oral . 47 (2): 104–7. doi :10.1016/j.oraloncology.2010.11.006. PMID  21147548.
  38. ^ ab Jin J, Xie L, Xie CH, Zhou YF (2014). "Metilación aberrante del ADN de los genes MGMT y hMLH1 en la predicción del cáncer gástrico". Gineta. Mol. Res . 13 (2): 4140–5. doi : 10.4238/2014.30.9.de mayo . PMID  24938706.
  39. ^ ab Zou XP, Zhang B, Zhang XQ, Chen M, Cao J, Liu WJ (2009). "Promotor de la hipermetilación de múltiples genes en adenocarcinoma gástrico temprano y lesiones precancerosas". Tararear. Patol . 40 (11): 1534–42. doi :10.1016/j.humpath.2009.01.029. PMID  19695681.
  40. ^ Mokhtar M, Kondo K, Namura T, Ali AH, Fujita Y, Takai C, Takizawa H, Nakagawa Y, Toba H, Kajiura K, Yoshida M, Kawakami G, Sakiyama S, Tangoku A (2014). "Perfiles de expresión y metilación del gen MGMT en tumores epiteliales del timo". Cáncer de pulmón . 83 (2): 279–87. doi :10.1016/j.lungcan.2013.12.004. PMID  24388682.
  41. ^ Halford S, Rowan A, Sawyer E, Talbot I, Tomlinson I (junio de 2005). "O (6) -metilguanina metiltransferasa en cánceres colorrectales: detección de mutaciones, pérdida de expresión y asociación débil con transiciones G: C> A: T". Tripa . 54 (6): 797–802. doi :10.1136/gut.2004.059535. PMC 1774551 . PMID  15888787. 
  42. ^ abc Cabrini G, Fabbri E, Lo Nigro C, Dechecchi MC, Gambari R (2015). "Regulación de la expresión de O6-metilguanina-ADN metiltransferasa y el tratamiento del glioblastoma (Revisión)". En t. J. Oncol . 47 (2): 417–28. doi :10.3892/ijo.2015.3026. PMC 4501657 . PMID  26035292. 
  43. ^ Nakagawachi T, Soejima H, Urano T, Zhao W, Higashimoto K, Satoh Y, Matsukura S, Kudo S, Kitajima Y, Harada H, Furukawa K, Matsuzaki H, Emi M, Nakabeppu Y, Miyazaki K, Sekiguchi M, Mukai T (2003). "Efecto silenciador de la hipermetilación de la isla CpG y las modificaciones de histonas en la expresión del gen O6-metilguanina-ADN metiltransferasa (MGMT) en el cáncer humano". Oncogén . 22 (55): 8835–44. doi : 10.1038/sj.onc.1207183. PMID  14647440.
  44. ^ Kushwaha D, Ramakrishnan V, Ng K, Steed T, Nguyen T, Futalan D, Akers JC, Sarkaria J, Jiang T, Chowdhury D, Carter BS, Chen CC (2014). "Una prueba de miARN de todo el genoma reveló que miR-603 es un miARN regulador de MGMT en glioblastomas". Oncoobjetivo . 5 (12): 4026–39. doi : 10.18632/oncotarget.1974. PMC 4147303 . PMID  24994119. 
  45. ^ Zhang W, Zhang J, Hoadley K, Kushwaha D, Ramakrishnan V, Li S, Kang C, You Y, Jiang C, Song SW, Jiang T, Chen CC (2012). "miR-181d: un biomarcador predictivo de glioblastoma que regula negativamente la expresión de MGMT". Neurooncología . 14 (6): 712–9. doi :10.1093/neuonc/nos089. PMC 3367855 . PMID  22570426. 
  46. ^ Jahin, M., Fenech-Salerno, B., Moser, N., Georgiou, P., Flanagan, J., Toumazou, C., ... y Kalofonou, M. (noviembre de 2021). Detección del estado de metilación de MGMT mediante un método de amplificación isotérmica compatible con Lab-on-Chip. En 2021, 43.a Conferencia Internacional Anual de la Sociedad de Ingeniería en Medicina y Biología (EMBC) del IEEE (págs. 7385-7389). IEEE. doi:10.1109/EMBC46164.2021.9630776.
  47. ^ Rubin H (marzo de 2011). "Campos y cancerización de campos: los orígenes preneoplásicos del cáncer: los campos hiperplásicos asintomáticos son precursores de neoplasia y su progresión a tumores puede rastrearse mediante la densidad de saturación en el cultivo". Bioensayos . 33 (3): 224–31. doi :10.1002/bies.201000067. PMID  21254148. S2CID  44981539.
  48. ^ Tsao JL, Yatabe Y, Salovaara R, Järvinen HJ, Mecklin JP, Aaltonen LA, Tavaré S, Shibata D (febrero de 2000). "Reconstrucción genética de historias individuales de tumores colorrectales". Proc. Nacional. Acad. Ciencia. EE.UU . 97 (3): 1236–41. Código Bib : 2000PNAS...97.1236T. doi : 10.1073/pnas.97.3.1236 . PMC 15581 . PMID  10655514. 
  49. ^ Vogelstein B, Papadopoulos N, Velculescu VE, Zhou S, Diaz LA, Kinzler KW (marzo de 2013). "Paisajes del genoma del cáncer". Ciencia . 339 (6127): 1546–58. Código Bib : 2013 Ciencia... 339.1546V. doi : 10.1126/ciencia.1235122. PMC 3749880 . PMID  23539594. 
  50. ^ Meira LB, Calvo JA, Shah D, Klapacz J, Moroski-Erkul CA, Bronson RT, Samson LD (2014). "La reparación de lesiones de bases de ADN endógenas modula la esperanza de vida en ratones". Reparación de ADN (Amst.) . 21 : 78–86. doi :10.1016/j.dnarep.2014.05.012. PMC 4125484 . PMID  24994062. 
  51. ^ Wirtz S, Nagel G, Eshkind L, Neurath MF, Samson LD, Kaina B (2010). "Tanto la reparación por escisión de bases como la O6-metilguanina-ADN metiltransferasa protegen contra la carcinogénesis de colon inducida por metilación". Carcinogénesis . 31 (12): 2111–7. doi :10.1093/carcin/bgq174. PMC 2994278 . PMID  20732909. 
  52. ^ ab Bernstein C, Bernstein H (2015). "Reducción epigenética de la reparación del ADN en la progresión hacia el cáncer gastrointestinal". Mundo J Gastrointest Oncol . 7 (5): 30–46. doi : 10.4251/wjgo.v7.i5.30 . PMC 4434036 . PMID  25987950. 
  53. ^ Jiang Z, Hu J, Li X, Jiang Y, Zhou W, Lu D (2006). "Análisis de expresión de 27 genes de reparación del ADN en astrocitoma mediante matriz de baja densidad TaqMan". Neurociencias. Lett . 409 (2): 112–7. doi :10.1016/j.neulet.2006.09.038. PMID  17034947. S2CID  54278905.
  54. ^ Kitajima Y, Miyazaki K, Matsukura S, Tanaka M, Sekiguchi M (2003). "Pérdida de expresión de las enzimas reparadoras del ADN MGMT, hMLH1 y hMSH2 durante la progresión tumoral en el cáncer gástrico". Cáncer gástrico . 6 (2): 86–95. doi : 10.1007/s10120-003-0213-z . PMID  12861399.
  55. ^ Teo AK, Oh HK, Ali RB, Li BF (octubre de 2001). "La enzima reparadora del ADN humano modificada O (6) -metilguanina-ADN metiltransferasa es un regulador negativo de la transcripción mediada por el receptor de estrógeno tras el daño del ADN por alquilación". Mol. Celúla. Biol . 21 (20): 7105–14. doi :10.1128/MCB.21.20.7105-7114.2001. PMC 99886 . PMID  11564893. 

Otras lecturas