Metiltransferasa de ADN-proteína-cisteína metilada
Proteína de mamífero encontrada en el Homo sapiens
La ADN-proteína-cisteína metiltransferasa metilada (MGMT) , también conocida como O6 - alquilguanina ADN alquiltransferasa AGT , es una proteína que en los humanos está codificada por el gen MGMT . [5] [6]
MGMT es crucial para la estabilidad del genoma. Repara la lesión mutagénica natural del ADN O 6 -metilguanina de nuevo a guanina y previene desajustes y errores durante la replicación y transcripción del ADN . En consecuencia, la pérdida de MGMT aumenta el riesgo carcinogénico en ratones después de la exposición a agentes alquilantes . [7]
Las dos isoenzimas bacterianas son Ada y Ogt .
Función y mecanismo
Aunque los mutágenos alquilantes modifican preferentemente la base de guanina en la posición N7, la O 6 -alquil-guanina es una lesión cancerígena importante en el ADN . Este aducto de ADN es eliminado por la proteína reparadora O 6 -alquilguanina ADN alquiltransferasa a través de un mecanismo S N 2 . Esta proteína no es una verdadera enzima ya que elimina el grupo alquilo de la lesión en una reacción estequiométrica y la enzima activa no se regenera después de ser alquilada (lo que se conoce como enzima suicida ). El residuo aceptor de metilo en la proteína es una cisteína . [8]
En pacientes con glioblastoma , un tipo grave de tumor cerebral, el medicamento contra el cáncer temozolomida es más eficaz en aquellos con una metilación del promotor del gen . [9] En general, la metilación de MGMT se asocia con una supervivencia prolongada del paciente en los modelos de predicción clínica. [10] Para probar el estado de metilación del promotor MGMT en el entorno clínico, se prefieren los métodos basados en ADN, como la reacción en cadena de la polimerasa específica de metilación (MS-PCR) o la pirosecuenciación, a los ensayos inmunohistoquímicos o basados en ARN. [11]
En pacientes con tumores hipofisarios, MGMT puede predecir la respuesta clínica y radiológica al tratamiento con temozolomida. En este contexto, el estado de MGMT se evalúa de manera óptima mediante inmunohistoquímica, y se espera que los tumores empobrecidos en MGMT demuestren una respuesta. [12] El estado de metilación del promotor (de MGMT) no predice la respuesta a la temozolomida porque, en los tumores hipofisarios, el promotor casi siempre no está metilado. [13]
También se ha demostrado que MGMT es una herramienta útil que aumenta la eficiencia de la terapia génica. Utilizando un vector de dos componentes que consta de un transgén de interés y MGMT , se puede utilizar la selección de fármacos in vivo para seleccionar células transducidas con éxito. [14]
Los mutágenos en el medio ambiente, [15] en el humo del tabaco, [16] en los alimentos, [17] así como en los productos metabólicos endógenos [18] generan especies electrofílicas reactivas que alquilan o metilan específicamente el ADN, generando 6-O-metilguanina (m6G).
En 1985, Yarosh resumió los primeros trabajos que establecieron que m6G era la base alquilada del ADN más mutagénica y cancerígena. [19] En 1994 Rasouli-Nia et al. [20] demostraron que se inducía aproximadamente una mutación por cada ocho m6G no reparados en el ADN. Las mutaciones pueden provocar la progresión al cáncer mediante un proceso de selección natural. [ cita necesaria ]
Expresión en cáncer
Represión epigenética
Sólo una minoría de los cánceres esporádicos con deficiencia en la reparación del ADN tienen una mutación en un gen de reparación del ADN. Sin embargo, la mayoría de los cánceres esporádicos con una deficiencia en la reparación del ADN tienen una o más alteraciones epigenéticas que reducen o silencian la expresión del gen de reparación del ADN. Por ejemplo, en un estudio de 113 cánceres colorrectales secuenciales, solo cuatro tenían una mutación sin sentido en el gen de reparación del ADN MGMT , mientras que la mayoría tenía una expresión reducida de MGMT debido a la metilación de la región promotora de MGMT (una alteración epigenética ). [41]
MGMT puede reprimirse epigenéticamente de varias maneras. [42] Cuando la expresión de MGMT está reprimida en los cánceres, esto a menudo se debe a la metilación de su región promotora. [42] Sin embargo, la expresión también puede reprimirse mediante la dimetilación de la lisina 9 de la histona 3 [43] o mediante la sobreexpresión de varios microARN, incluidos miR-181d, miR-767-3p y miR-603. [42] [44] [45]
MGMT (O-6-metilguanina-ADN metiltransferasa) es un biomarcador de cáncer importante porque participa en la reparación del daño del ADN y, a menudo, está silenciado o inactivado en las células cancerosas. La pérdida de la función MGMT conduce a una mayor tasa de mutaciones, favoreciendo la formación y progresión de tumores. La presencia o ausencia de expresión de MGMT en una muestra de cáncer puede indicar la respuesta de un paciente a la quimioterapia alquilante, que es un tratamiento común para ciertos tipos de cáncer. Por lo tanto, MGMT se puede utilizar como marcador de pronóstico para predecir la probabilidad de respuesta al tratamiento y guiar la selección de terapias apropiadas. Se están desarrollando varios dispositivos en el punto de atención para monitorear el estado de metilación de MGMT. [46]
Deficiencia en defectos de campo.
Segmento de colon recién resecado longitudinalmente abierto que muestra un cáncer y cuatro pólipos. Además de un diagrama esquemático que indica un probable defecto de campo (una región de tejido que precede y predispone al desarrollo de cáncer) en este segmento de colon. El diagrama indica subclones y subsubclones que fueron precursores de los tumores.
Un defecto de campo es un área o "campo" de epitelio que ha sido condicionado previamente por cambios epigenéticos y/o mutaciones para predisponerlo al desarrollo de cáncer. En la fotografía y el diagrama que se muestran de un segmento de colon que tiene cáncer de colon y también cuatro pequeños pólipos dentro de la misma área se ilustra un defecto de campo. Como señaló Rubin, "la gran mayoría de los estudios de investigación del cáncer se han realizado en tumores bien definidos in vivo o en focos neoplásicos discretos in vitro. [47] Sin embargo, hay evidencia de que más del 80% de las mutaciones somáticas que se encuentran en los tumores colorrectales humanos con fenotipo mutador ocurren antes del inicio de la expansión clonal terminal". [48] De manera similar, Vogelstein et al. [49] señalan que más de la mitad de las mutaciones somáticas identificadas en tumores ocurrieron en una fase preneoplásica (en un defecto de campo), durante el crecimiento de células aparentemente normales.
En la tabla anterior, se observaron deficiencias de MGMT en los defectos de campo (tejidos histológicamente normales) que rodean la mayoría de los cánceres. Si MGMT se reduce o silencia epigenéticamente, probablemente no conferiría una ventaja selectiva a una célula madre. Sin embargo, la expresión reducida o ausente de MGMT provocaría mayores tasas de mutación, y uno o más de los genes mutados pueden proporcionar a la célula una ventaja selectiva. El gen MGMT de expresión deficiente podría luego ser transportado como un gen pasajero (autoestopista) selectivamente neutral o sólo ligeramente nocivo cuando la célula madre mutada genera un clon expandido. La presencia continua de un clon con una MGMT epigenéticamente reprimida continuaría generando más mutaciones, algunas de las cuales podrían producir un tumor.
Deficiencia con daño exógeno
La deficiencia de MGMT por sí sola puede no ser suficiente para provocar la progresión al cáncer. Los ratones con una mutación homocigota en MGMT no desarrollaron más cánceres que los ratones de tipo salvaje cuando crecieron sin estrés. [50] Sin embargo, el tratamiento estresante de ratones con azoximetano y sulfato de dextrano causó más de cuatro tumores de colon por ratón mutante MGMT, pero menos de un tumor por ratón de tipo salvaje. [51]
Represión en coordinación con otros genes reparadores del ADN.
En un cáncer, a menudo se encuentran reprimidos simultáneamente múltiples genes de reparación del ADN. [52] En un ejemplo, que involucra a MGMT , Jiang et al. [53] realizaron un estudio en el que evaluaron la expresión de ARNm de 27 genes de reparación del ADN en 40 astrocitomas en comparación con tejidos cerebrales normales de individuos sin astrocitomas. Entre los 27 genes de reparación del ADN evaluados, 13 genes de reparación del ADN, MGMT, NTHL1 , OGG1 , SMUG1 , ERCC1, ERCC2 , ERCC3 , ERCC4 , MLH1 , MLH3 , RAD50 , XRCC4 y XRCC5 estaban todos significativamente regulados a la baja en los tres grados (II , III y IV) de los astrocitomas. La represión de estos 13 genes en astrocitomas de grado inferior y superior sugirió que pueden ser importantes tanto en las etapas tempranas como en las posteriores del astrocitoma. En otro ejemplo, Kitajima et al. [54] encontraron que la inmunorreactividad para la expresión de MGMT y MLH1 estaba estrechamente correlacionada en 135 muestras de cáncer gástrico y la pérdida de MGMT y hMLH1 parecía acelerarse sincrónicamente durante la progresión del tumor.
La expresión deficiente de múltiples genes de reparación del ADN a menudo se encuentra en los cánceres [52] y puede contribuir a las miles de mutaciones que generalmente se encuentran en los cánceres (consulte las frecuencias de mutaciones en los cánceres ).
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Otras lecturas
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