La inmunología de sistemas es un campo de investigación dentro de la biología de sistemas que utiliza enfoques matemáticos y métodos computacionales para examinar las interacciones dentro de las redes celulares y moleculares del sistema inmunológico . [1] El sistema inmunológico ha sido analizado exhaustivamente en lo que respecta a sus componentes y función mediante un enfoque " reduccionista ", pero su función general no se puede predecir fácilmente estudiando las características de sus componentes aislados porque dependen en gran medida de las interacciones entre estos numerosos constituyentes. Se centra en experimentos in silico en lugar de in vivo .
Estudios recientes en inmunología experimental y clínica han llevado al desarrollo de modelos matemáticos que analizan la dinámica tanto del sistema inmunológico innato como del adaptativo . [2] La mayoría de los modelos matemáticos se utilizaron para examinar procesos in silico que no se pueden realizar in vivo . Estos procesos incluyen: la activación de las células T , las interacciones cáncer-inmunología , la migración y muerte de varias células inmunes (por ejemplo , células T , células B y neutrófilos ) y cómo responderá el sistema inmunológico a una determinada vacuna o fármaco sin llevar a cabo un ensayo clínico . [3]
Las técnicas que se utilizan en inmunología para modelar tienen un enfoque cuantitativo y cualitativo , donde ambos tienen ventajas y desventajas. Los modelos cuantitativos predicen ciertos parámetros cinéticos y el comportamiento del sistema en un determinado punto de tiempo o punto de concentración . La desventaja es que solo se pueden aplicar a un pequeño número de reacciones y se necesita conocimiento previo sobre algunos parámetros cinéticos . Por otro lado, los modelos cualitativos pueden tener en cuenta más reacciones pero a cambio proporcionan menos detalles sobre la cinética del sistema. Lo único en común es que ambos enfoques pierden simplicidad y se vuelven inútiles cuando el número de componentes aumenta drásticamente. [4]
Las ecuaciones diferenciales ordinarias (EDO) se utilizan para describir la dinámica de los sistemas biológicos . Las EDO se utilizan a escala microscópica , mesoscópica y macroscópica para examinar variables continuas . Las ecuaciones representan la evolución temporal de variables observadas , como concentraciones de proteínas , factores de transcripción o número de tipos de células . Por lo general, se utilizan para modelar sinapsis inmunológicas , reconocimiento microbiano y migración celular . Durante los últimos 10 años, estos modelos se han utilizado para estudiar la sensibilidad del TCR a los ligandos agonistas y las funciones de los correceptores CD4 y CD8 . Las tasas cinéticas de estas ecuaciones están representadas por las tasas de unión y disociación de las especies interactuantes. Estos modelos pueden presentar la concentración y el estado estable de cada molécula interactuante en la red . Los modelos de EDO se definen mediante ecuaciones lineales y no lineales , donde las no lineales se utilizan con más frecuencia porque son más fáciles de simular en una computadora ( in silico ) y de analizar . La limitación de este modelo es que para cada red , se debe conocer la cinética de cada molécula para poder aplicar este modelo. [5]
Se utilizó el modelo ODE para examinar cómo los antígenos se unen al receptor de células B. Este modelo era muy complejo porque estaba representado por 1122 ecuaciones y seis proteínas de señalización . La herramienta de software que se utilizó para la investigación fue BioNetGen. [6] El resultado del modelo es de acuerdo con el experimento in vivo . [7]
Se modeló matemáticamente el virus de Epstein-Barr (VEB) con 12 ecuaciones para investigar tres hipótesis que explican la mayor incidencia de mononucleosis en personas más jóvenes. Después de realizar simulaciones numéricas, el modelo solo respaldó las dos primeras hipótesis. [8]
Los modelos de ecuaciones diferenciales parciales (EDP) son una versión extendida del modelo EDO , que describe la evolución temporal de cada variable tanto en el tiempo como en el espacio . Las EDP se utilizan a nivel microscópico para modelar variables continuas en la vía de detección y reconocimiento de patógenos . También se aplican para el modelado fisiológico [9] para describir cómo interactúan las proteínas y hacia dónde se dirige su movimiento en una sinapsis inmunológica . Estas derivadas son parciales porque se calculan con respecto al tiempo y también con respecto al espacio . A veces, se puede utilizar una variable fisiológica como la edad en la división celular en lugar de las variables espaciales. Comparando los modelos EDP , que tienen en cuenta la distribución espacial de las células, con los EDO , las EDP son computacionalmente más exigentes. La dinámica espacial es un aspecto importante de la señalización celular , ya que describe el movimiento de las células dentro de un compartimento tridimensional. Las células T se mueven en un ganglio linfático tridimensional , mientras que los TCR se encuentran en la superficie de las membranas celulares y, por lo tanto, se mueven dentro de un compartimento bidimensional. [10] La distribución espacial de las proteínas es importante especialmente tras la estimulación de las células T , cuando se crea una sinapsis inmunológica , por lo que este modelo se utilizó en un estudio en el que la célula T fue activada por un péptido agonista débil . [11]
Los modelos estocásticos basados en partículas se obtienen a partir de la dinámica de un modelo ODE . Lo que diferencia a este modelo de otros, es que considera los componentes del modelo como variables discretas , no continuas como los anteriores. Examinan las partículas a nivel microscópico y mesoscópico en vías de transducción inmunoespecíficas e interacciones células inmunes - cáncer , respectivamente. La dinámica del modelo está determinada por el proceso de Markov , que en este caso, expresa la probabilidad de cada estado posible en el sistema en el tiempo en forma de ecuaciones diferenciales . Las ecuaciones son difíciles de resolver analíticamente, por lo que las simulaciones en la computadora se realizan como esquemas cinéticos de Monte Carlo . La simulación se lleva a cabo comúnmente con el algoritmo de Gillespie , que utiliza constantes de reacción que se derivan de las constantes de velocidad cinética química para predecir si se va a producir una reacción. Las simulaciones estocásticas son más exigentes computacionalmente y, por lo tanto, el tamaño y el alcance del modelo son limitados.
La simulación estocástica se utilizó para demostrar que la proteína Ras , que es una molécula de señalización crucial en las células T , puede tener una forma activa e inactiva. Proporcionó información sobre una población de linfocitos que, tras la estimulación, tenía subpoblaciones activas e inactivas. [12]
Los correceptores tienen un papel importante en las primeras etapas de la activación de las células T y se utilizó una simulación estocástica para explicar las interacciones, así como para modelar las células migratorias en un ganglio linfático . [13]
Este modelo se utilizó para examinar la proliferación de células T en el sistema linfoide . [14]
El modelado basado en agentes (ABM, por sus siglas en inglés) es un tipo de modelado en el que los componentes del sistema que se observan se tratan como agentes discretos y representan una molécula o célula individual . Los componentes, llamados agentes en este sistema, pueden interactuar con otros agentes y el entorno. El ABM tiene el potencial de observar eventos a un nivel multiescala y se está volviendo más popular en otras disciplinas. Se ha utilizado para modelar las interacciones entre las células T CD8+ y las células Beta en la diabetes I [15] y para modelar el movimiento y la activación de los leucocitos [16] .
Los modelos lógicos se utilizan para modelar los ciclos de vida de las células , la sinapsis inmune , el reconocimiento de patógenos y las entradas virales a nivel microscópico y mesoscópico. A diferencia de los modelos ODE , en los modelos logísticos no se requieren detalles sobre la cinética y las concentraciones de las especies que interactúan . Cada especie bioquímica se representa como un nodo en la red y puede tener un número finito de estados discretos, normalmente dos, por ejemplo: ON/OFF, alto/bajo, activo/inactivo. Por lo general, los modelos lógicos , con solo dos estados, se consideran modelos booleanos. Cuando una molécula está en el estado OFF, significa que la molécula no está presente en un nivel lo suficientemente alto como para hacer un cambio en el sistema, no que tenga una concentración cero . Por lo tanto, cuando está en el estado ON ha alcanzado una cantidad lo suficientemente alta como para iniciar una reacción. Este método fue introducido por primera vez por Kauffman. El límite de este modelo es que solo puede proporcionar aproximaciones cualitativas del sistema y no puede modelar perfectamente eventos concurrentes. [17]
Este método se ha utilizado para explorar vías especiales en el sistema inmunológico, como la maduración de la afinidad y la hipermutación en el sistema inmunológico humoral [18] y la tolerancia a factores reumatoides patológicos. [19] Las herramientas de simulación que respaldan este modelo son DDlab, [20] Cell-Devs [21] e IMMSIM-C . IMMSIM-C se utiliza con más frecuencia que los demás, ya que no requiere conocimientos en el campo de la programación informática. La plataforma está disponible como una aplicación web pública y se utiliza en cursos de inmunología de pregrado en varias universidades (Princeton, Génova, etc.). [22]
Hasta ahora, en el campo de la inmunología de sistemas, solo se ha utilizado Rhapsody para modelar con diagramas de estados . Puede traducir el diagrama de estados a códigos ejecutables Java y C++ .
Este método también se utilizó para construir un modelo de la infección por el virus de la gripe . Algunos de los resultados no coincidían con los de investigaciones anteriores y la red booleana mostró que la cantidad de macrófagos activados aumentó tanto en ratones jóvenes como viejos, mientras que otros sugieren que hay una disminución. [23]
Se suponía que el lenguaje de marcado SBML (Systems Biology Markup Language) sólo cubría modelos con ecuaciones diferenciales ordinarias , pero recientemente se actualizó para que se pudieran aplicar modelos booleanos . Casi todas las herramientas de modelado son compatibles con SBML . Hay algunos paquetes de software más para modelar con modelos booleanos : BoolNet, [24] GINsim [25] y Cell Collective. [26]
Para modelar un sistema mediante ecuaciones diferenciales , la herramienta informática debe realizar varias tareas, como construcción del modelo , calibración , verificación , análisis , simulación y visualización . No existe una única herramienta de software que satisfaga los criterios mencionados, por lo que es necesario utilizar múltiples herramientas. [27]
GINsim [28] es una herramienta informática que genera y simula redes genéticas basadas en variables discretas . Basándose en los gráficos reguladores y los parámetros lógicos, GINsim [29] calcula la evolución temporal del sistema que se devuelve como un Gráfico de Transición de Estado (STG) donde los estados están representados por nodos y las transiciones por flechas.
Se utilizó para examinar cómo responden las células T a la activación de la vía TCR y TLR5 . Estos procesos se observaron tanto por separado como en combinación. Primero, se construyeron los mapas moleculares y los modelos lógicos para las vías TCR y TLR5 y luego se fusionaron. Los mapas moleculares se produjeron en CellDesigner [30] basándose en datos de la literatura y varias bases de datos, como KEGG [31] y Reactome. [32] Los modelos lógicos fueron generados por GINsim [33] donde cada componente tiene el valor de 0 o 1 o valores adicionales cuando se modifica. Luego se aplican reglas lógicas a cada componente, que se denominan nodos lógicos en esta red . Tras la fusión, el modelo final consta de 128 nodos. Los resultados del modelado concordaron con los experimentales, donde se demostró que el TLR5 es un receptor coestimulador de las células T CD4+ . [34]
Boolnet [35] es un paquete R que contiene herramientas para la reconstrucción, análisis y visualización de redes booleanas. [36]
Cell Collective [37] es una plataforma científica que permite a los científicos construir, analizar y simular modelos biológicos sin formular ecuaciones matemáticas ni codificación . Tiene un componente de base de conocimiento integrado que amplía el conocimiento de entidades individuales ( proteínas , genes , células , etc.) en modelos dinámicos . Los datos son cualitativos pero tienen en cuenta la relación dinámica entre las especies que interactúan. Los modelos se simulan en tiempo real y todo se hace en la web. [38]
BioNetGen (BNG) es un paquete de software de código abierto que se utiliza en el modelado basado en reglas de sistemas complejos como la regulación genética , la señalización celular y el metabolismo . El software utiliza gráficos para representar diferentes moléculas y sus dominios funcionales y reglas para explicar las interacciones entre ellas. En términos de inmunología, se utilizó para modelar las vías de señalización intracelular de la cascada TLR-4. [39]
DSAIRM (Enfoque de sistemas dinámicos para el modelado de la respuesta inmune) es un paquete R diseñado para estudiar la dinámica de infecciones y respuestas inmunes sin conocimientos previos de codificación. [40]
Otras aplicaciones y entornos de aprendizaje útiles son: Gepasi, [41] [42] Copasi, [43] BioUML , [44] Simbiology (MATLAB) [45] y Bio-SPICE. [46]
La primera conferencia sobre inmunología sintética y de sistemas se celebró en Ascona, organizada por la CSF y la ETH de Zúrich. [47] Se celebró a principios de mayo de 2019 y participaron más de cincuenta investigadores de diferentes campos científicos. Entre todas las presentaciones que se realizaron, la mejor fue la del Dr. Govinda Sharma, que inventó una plataforma para el cribado de epítopos de TCR.
En marzo de 2019, el Laboratorio Cold Spring Harbor (CSHL) [48] de Nueva York organizó una reunión cuyo objetivo era intercambiar ideas entre biólogos experimentales, computacionales y matemáticos que estudian en profundidad el sistema inmunológico. Los temas de la reunión fueron: Modelado y redes regulatorias, el futuro de la biología sintética y de sistemas e inmunorreceptores. [49]
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