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Stephen C. Oeste

Stephen Craig West FRS (nacido el 11 de abril de 1952) es un bioquímico y biólogo molecular británico especializado en la investigación sobre la recombinación y reparación del ADN . Es conocido por sus estudios pioneros sobre enfermedades que provocan inestabilidad genómica, incluido el cáncer . West obtuvo su licenciatura en 1974 y su doctorado en 1977, ambos en la Universidad de Newcastle. Actualmente es líder de grupo principal en el Instituto Francis Crick de Londres. Es profesor honorario en el University College de Londres y en el Imperial College de Londres . En reconocimiento a su trabajo, recibió el Premio Louis-Jeantet de Medicina en 2007, es miembro de la Royal Society , la Academia de Ciencias Médicas , miembro internacional de la Academia Nacional de Ciencias y miembro honorario internacional de la Academia Estadounidense de las Artes y las Ciencias . Recibió la Medalla Real 2022 por "descubrir y determinar las funciones de las enzimas clave que son esenciales para la recombinación, reparación y mantenimiento del ADN de los genomas".

Vida temprana y educación

Stephen West nació el 11 de abril de 1952 en Hessle , Yorkshire , hijo de Joseph Clair West, un comprador de pescado, y Louise West. Aunque procedía de una familia de clase trabajadora, obtuvo buenos resultados en su escuela local (Hessle High School) como para ir a la Universidad de Newcastle, donde estudió Bioquímica . Se graduó con una licenciatura en 1974 y se quedó en Newcastle para completar su doctorado en 1977. Su director de tesis fue Peter Emmerson.

Carrera

Durante su trabajo de doctorado, se interesó en cómo las células recombinan su ADN y utilizan la recombinación para la reparación del ADN . En 1977, identificó la "proteína X" como la esquiva proteína RecA , que es esencial para la recombinación y la reparación en bacterias. Después de terminar su doctorado, que completó en tres años, se mudó a los Estados Unidos para unirse al grupo dirigido por Paul Howard-Flanders, uno de los primeros pioneros en el campo de la reparación del ADN. En 1985, West regresó al Reino Unido y estableció su propio grupo en los laboratorios del Imperial Cancer Research Fund en South Mimms en Hertfordshire, que posteriormente se conoció como Cancer Research UK . Entre sus colegas en el laboratorio de Clare Hall se encontraban los ganadores del Premio Nobel Tim Hunt y Tomas Lindahl . En 2016, su laboratorio se trasladó al nuevo Instituto Francis Crick en Londres.

Investigación

Aspectos destacados de la investigación

En el grupo Howard-Flanders de la Universidad de Yale, West purificó y caracterizó la proteína RecA y, al hacerlo, descubrió muchos aspectos clave relacionados con la forma en que las células median las interacciones ADN-ADN y el intercambio de cadenas. Se llevaron a cabo estudios paralelos en los grupos de Charles Radding (también de la Universidad de Yale ) y Robert Lehman ( Universidad de Stanford ). Estos tres laboratorios proporcionaron las bases para nuestra comprensión actual de los mecanismos enzimáticos de la recombinación.

Después de mudarse al Reino Unido en 1985, West continuó su trabajo en sistemas bacterianos y se dedicó a tratar de identificar proteínas celulares capaces de resolver intermediarios de recombinación. Identificó a RuvC como la primera enzima celular que resuelve intermediarios de recombinación y caracterizó cómo esta nucleasa corta las uniones de Holliday . También fue el primero en demostrar que RuvA y RuvB son proteínas motoras que median la migración de las ramas de la unión de Holliday. Sus estudios bioquímicos se complementaron con el trabajo genético del laboratorio de Robert Lloyd ( Universidad de Nottingham ).

El laboratorio de West se trasladó luego a los sistemas eucariotas , donde descubrió las resolvasas de la unión de Holliday eucariotas (Yen1 de levadura y GEN1 humana). La identificación de GEN1 fue la culminación de 18 años de investigación y abrió el campo para permitir un análisis genético de las vías por las que se procesan los intermediarios de la recombinación. El conocimiento actual indica que existen tres vías distintas de procesamiento de la unión de Holliday en células humanas que involucran BLM-topoIIIα-RMI1-RMI2 (BTR), SLX1-SLX4-MUS81-EME1-ERCC1-XPF (SMX) y GEN1. Su laboratorio descubrió que las actividades de resolvasa de la unión de Holliday de MUS81 y GEN1 están reguladas de modo que actúan tarde en el ciclo celular para asegurar la segregación cromosómica.

Además del descubrimiento de las resolvasas de unión de Holliday celulares, West fue el primero en purificar la proteína humana RAD51 (el ortólogo eucariota de RecA), y en demostrar que promueve el emparejamiento homólogo y las reacciones de intercambio de hebras similares a las mediadas por RecA. Además, purificó y luego visualizó el supresor tumoral del cáncer de mama BRCA2, demostrando que actúa como una chaperona molecular para la asociación de RAD51 con el ADN. Su laboratorio también descubrió que la aprataxina , que es defectuosa en un trastorno neurológico progresivo conocido como apraxia oculomotora , es una 5'-deadenilasa que elimina el AMP de los extremos 5' después de la ligadura abortada del ADN.

Recientemente, su laboratorio describió la estructura de alta resolución del complejo RAD51B-RAD51C-RAD51D-XRCC2 (BCDX2) mediante criomicroscopía electrónica y definió su función en la reparación del ADN y la prevención de tumores. También utilizó criomicroscopía electrónica y bioquímica para determinar el mecanismo de hibridación de la cadena sencilla de ADN por la proteína RAD52.

Como es evidente que la reparación del ADN desempeña un papel fundamental en el mantenimiento de la estabilidad del genoma y la prevención del cáncer, el trabajo de West es significativo en términos de comprensión de la base molecular de las enfermedades humanas. En particular, su laboratorio descubrió que la pérdida de un eliminador de nucleótidos conocido como DNPH1 sensibiliza a las células cancerosas al olaparib, un fármaco que actualmente se utiliza en la clínica para el tratamiento de cánceres de mama, ovario y próstata causados ​​por mutaciones hereditarias en BRCA1 o BRCA2 . Es muy solicitado como conferenciante internacional y da varias conferencias magistrales cada año como excelente comunicador de las complejidades de la recombinación y reparación del ADN.

Otras actividades profesionales

West ha formado parte del consejo editorial de varias revistas, entre ellas e-Life (2014-2016), EMBO Journal (1996-2020) y EMBO Reports (2000-2022). Actualmente forma parte del consejo editorial de DNA Repair.

Ha sido miembro del Consejo Asesor Científico del Instituto Leibniz sobre el Envejecimiento, Instituto Fritz Lippman, Jena, Alemania, y actualmente forma parte de los SAB del Centro de Inestabilidad Cromosómica, Universidad de Copenhague , Dinamarca, la Universidad Médica de China (Taiwán) , el Laboratorio Clave de Estabilidad del Genoma de Guangdong en Shenzhen, China, y el Instituto Max Planck de Bioquímica , Martinsreid, Alemania.

Steve actualmente forma parte del Consejo de la Royal Society hasta 2027.

Es organizador de conferencias periódicas y ha organizado (o coorganizado) más de 30 conferencias a lo largo de su carrera. Durante muchos años ha organizado la Conferencia Internacional bienal sobre "Mecanismos de recombinación". La próxima reunión de la serie se llevará a cabo en Creta, Grecia, en mayo de 2025 y cuenta con el apoyo de Fusion.

Honores y premios

West ha sido reconocido en varias ocasiones por sus investigaciones:

Publicaciones

West ha publicado más de 270 artículos que han sido citados más de 40.000 veces. Su índice H es de 118.

Referencias

  1. ^ Premio Louis-Jeantet
  2. ^ "Nuevos miembros 2021". Academia Estadounidense de las Artes y las Ciencias . Consultado el 23 de abril de 2021 .
  3. ^ Se eligen miembros y asociados extranjeros de la Academia Nacional de Ciencias, Noticias de la Academia Nacional de Ciencias, Academia Nacional de Ciencias , 3 de mayo de 2016 , consultado el 14 de mayo de 2016.
  4. ^ Premio Louis-Jeantet

Enlaces externos