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Aprataxina

La aprataxina es una proteína que en los humanos está codificada por el gen APTX . [5] [6] [7]

Este gen codifica un miembro de la superfamilia de la tríada de histidina (HIT), algunos de los cuales tienen actividades de unión a nucleótidos y de hidrolasa de diadenosina polifosfato. La proteína codificada puede desempeñar un papel en la reparación del ADN monocatenario . Las mutaciones en este gen se han asociado con la ataxia-apraxia ocular . Se han identificado múltiples variantes de transcripción que codifican isoformas distintas para este gen, sin embargo, no se ha determinado la naturaleza de longitud completa de algunas variantes. [7]

Función

La aprataxina elimina el AMP de los extremos del ADN después de intentos fallidos de ligadura por la ADN Ligasa IV durante la unión de extremos no homólogos , lo que permite intentos posteriores de ligadura. [8] [9]

La cadena de ADN se rompe

La ataxia oculomotora (apraxia-1) es un trastorno neurológico causado por mutaciones en el gen APTX que codifica la aprataxina. [10] El trastorno neurológico parece estar causado por la acumulación gradual de roturas de cadenas de ADN no reparadas que resultan de eventos de ligadura de ADN abortivos. [10]

Envejecimiento prematuro

Se han generado ratones mutantes Aptx −/− , pero carecen de un fenotipo obvio. [10] Se generó otro modelo de ratón en el que se expresa una mutación de la superóxido dismutasa I (SOD1) en un ratón Aptx −/− . [11] La mutación SOD1 causa una reducción en la recuperación de la transcripción después del estrés oxidativo . Estos ratones mostraron una senescencia celular acelerada . Este estudio también demostró un papel protector de Aptx in vivo y sugirió que la pérdida de la función de Aptx da como resultado una acumulación progresiva de roturas de ADN en el sistema nervioso, lo que desencadena características distintivas del envejecimiento prematuro sistémico [11] (ver teoría del daño del ADN del envejecimiento ).

Interacciones

Se ha demostrado que la aprataxina interactúa con:

Referencias

  1. ^ abc GRCh38: Lanzamiento de Ensembl 89: ENSG00000137074 – Ensembl , mayo de 2017
  2. ^ abc GRCm38: Lanzamiento de Ensembl 89: ENSMUSG00000028411 – Ensembl , mayo de 2017
  3. ^ "Referencia de PubMed humana:". Centro Nacional de Información Biotecnológica, Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU .
  4. ^ "Referencia PubMed de ratón:". Centro Nacional de Información Biotecnológica, Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU . .
  5. ^ Date H, Onodera O, Tanaka H, ​​Iwabuchi K, Uekawa K, Igarashi S, Koike R, Hiroi T, Yuasa T, Awaya Y, Sakai T, Takahashi T, Nagatomo H, Sekijima Y, Kawachi I, Takiyama Y, Nishizawa M, Fukuhara N, Saito K, Sugano S, Tsuji S (octubre de 2001). "La ataxia de inicio temprano con apraxia motora ocular e hipoalbuminemia es causada por mutaciones en un nuevo gen de la superfamilia HIT". Nat Genet . 29 (2): 184–8. doi :10.1038/ng1001-184. PMID  11586299. S2CID  25665707.
  6. ^ Moreira MC, Barbot C, Tachi N, Kozuka N, Uchida E, Gibson T, Mendonca P, Costa M, Barros J, Yanagisawa T, Watanabe M, Ikeda Y, Aoki M, Nagata T, Coutinho P, Sequeiros J, Koenig M (octubre de 2001). "El gen mutado en la ataxia-apraxia ocular 1 codifica la nueva proteína HIT/Zn-finger aprataxina". Nat Genet . 29 (2): 189–93. doi :10.1038/ng1001-189. PMID  11586300. S2CID  23001321.
  7. ^ ab "Entrez Gene: APTX aprataxina".
  8. ^ Rass U, Ahel I, West SC (diciembre de 2008). "Mecanismo molecular de la desadenilación del ADN por la proteína neurológica aprataxina". J. Biol. Chem . 283 (49): 33994–4001. doi : 10.1074/jbc.M807124200 . PMC 2662222. PMID  18836178 . 
  9. ^ Reynolds JJ, El-Khamisy SF, Katyal S, Clements P, McKinnon PJ, Caldecott KW (marzo de 2009). "Ligamentación defectuosa de ADN durante la reparación de rotura de cadena sencilla de parche corto en la ataxia oculomotora y apraxia 1". Mol. Cell. Biol . 29 (5): 1354–62. doi :10.1128/MCB.01471-08. PMC 2643831. PMID 19103743  . 
  10. ^ abc Ahel I, Rass U, El-Khamisy SF, Katyal S, Clements PM, McKinnon PJ, Caldecott KW, West SC (2006). "La proteína aprataxina, responsable de una enfermedad neurodegenerativa, resuelve los intermediarios de ligación de ADN abortivos". Nature . 443 (7112): 713–6. Bibcode :2006Natur.443..713A. doi :10.1038/nature05164. PMID  16964241. S2CID  4431045.
  11. ^ ab Carroll J, Page TK, Chiang SC, Kalmar B, Bode D, Greensmith L, Mckinnon PJ, Thorpe JR, Hafezparast M, El-Khamisy SF (2015). "La expresión de una mutación patógena de SOD1 sensibiliza a las células y ratones deficientes en aprataxina al estrés oxidativo y desencadena características distintivas del envejecimiento prematuro". Hum. Mol. Genet . 24 (3): 828–40. doi :10.1093/hmg/ddu500. PMC 4291253. PMID 25274775  . 
  12. ^ ab Date H, Igarashi S, Sano Y, Takahashi T, Takahashi T, Takano H, Tsuji S, Nishizawa M, Onodera O (diciembre de 2004). "El dominio FHA de la aprataxina interactúa con la región C-terminal de XRCC1". Biochem. Biophys. Res. Commun . 325 (4): 1279–85. doi :10.1016/j.bbrc.2004.10.162. PMID  15555565.
  13. ^ abc Gueven N, Becherel OJ, Kijas AW, Chen P, Howe O, Rudolph JH, Gatti R, Date H, Onodera O, Taucher-Scholz G, Lavin MF (mayo de 2004). "Aprataxina, una proteína novedosa que protege contra el estrés genotóxico". Hum. Mol. Genet . 13 (10): 1081–93. doi : 10.1093/hmg/ddh122 . PMID  15044383.
  14. ^ Clements PM, Breslin C, Deeks ED, Byrd PJ, Ju L, Bieganowski P, Brenner C, Moreira MC, Taylor AM, Caldecott KW (noviembre de 2004). "El producto del gen de ataxia-apraxia oculomotora 1 tiene una función distinta de la ATM e interactúa con las proteínas de reparación de rotura de la cadena de ADN XRCC1 y XRCC4". Reparación de ADN (Amst.) . 3 (11): 1493–502. doi :10.1016/j.dnarep.2004.06.017. PMID  15380105.

Lectura adicional

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