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dominio SH2

El dominio SH2 ( S rc H omology 2 ) es un dominio proteico estructuralmente conservado contenido dentro de la oncoproteína Src [2] y en muchas otras proteínas transductoras de señales intracelulares . [3] Los dominios SH2 se unen a residuos de tirosina fosforilados en otras proteínas, modificando la función o actividad de la proteína que contiene SH2. El dominio SH2 puede considerarse el dominio de interacción proteína-proteína modular prototípico , que permite la transmisión de señales que controlan una variedad de funciones celulares. [4] Los dominios SH2 son especialmente comunes en proteínas adaptadoras que ayudan en la transducción de señales de las vías del receptor tirosina quinasa . [5]

Estructura e interacciones

Los dominios SH2 contienen aproximadamente 100 residuos de aminoácidos y exhiben una lámina β antiparalela central centrada entre dos hélices α . [6] La unión a péptidos que contienen fosfotirosina implica un residuo de Arg estrictamente conservado que se empareja con el fosfato cargado negativamente en la fosfotirosina, [7] y una bolsa circundante que reconoce secuencias flanqueantes en el péptido objetivo. [6] [7] En comparación con otras proteínas de señalización, los dominios SH2 exhiben sólo un grado moderado de especificidad por sus péptidos diana, debido a la relativa debilidad de las interacciones con las secuencias flanqueantes. [8]

Se sabe que más de 100 proteínas humanas contienen dominios SH2. [9] Se ha descubierto que una variedad de secuencias que contienen tirosina se unen a dominios SH2 y se conservan en una amplia gama de organismos, realizando funciones similares. [10] La unión de una proteína que contiene fosfotirosina a un dominio SH2 puede conducir a la activación o inactivación de la proteína que contiene SH2, dependiendo de los tipos de interacciones formadas entre el dominio SH2 y otros dominios de la enzima. Las mutaciones que alteran la estabilidad estructural del dominio SH2, o que afectan la unión del péptido fosfotirosina de la diana, están involucradas en una variedad de enfermedades que incluyen la agammaglobulinemia ligada al cromosoma X y la inmunodeficiencia combinada grave . [11]

Diversidad

Los dominios SH2 no están presentes en la levadura y aparecen en el límite entre protozoos y animales en organismos como la ameba social Dictyostelium discoideum . [12]

Un examen bioinformático detallado de los dominios SH2 de humanos y ratones revela 120 dominios SH2 contenidos en 115 proteínas codificadas por el genoma humano, [13] que representan una rápida tasa de expansión evolutiva entre los dominios SH2.

Se han resuelto una gran cantidad de estructuras del dominio SH2 y se han eliminado muchas proteínas SH2 en ratones.

Aplicaciones

Los dominios SH2 y otros dominios de unión se han utilizado en ingeniería de proteínas para crear conjuntos de proteínas. Los conjuntos de proteínas se forman cuando varias proteínas se unen entre sí para crear una estructura más grande (llamada conjunto supramolecular ). Utilizando técnicas de biología molecular , se han creado proteínas de fusión de enzimas específicas y dominios SH2, que pueden unirse entre sí para formar conjuntos de proteínas.

Dado que los dominios SH2 requieren fosforilación para que se produzca la unión, el uso de enzimas quinasa y fosfatasa brinda a los investigadores control sobre si se formarán o no conjuntos de proteínas. Se han desarrollado y utilizado dominios SH2 diseñados de alta afinidad para aplicaciones de ensamblaje de proteínas. [14]

El objetivo de la mayoría de la formación de ensamblajes de proteínas es aumentar la eficiencia de las vías metabólicas mediante la colocalización enzimática. [15] Otras aplicaciones de los ensamblajes de proteínas mediados por el dominio SH2 han sido en la formación de estructuras similares a fractales de alta densidad, que tienen amplias propiedades de captura molecular. [dieciséis]

Ejemplos

Las proteínas humanas que contienen este dominio incluyen:

Ver también

Referencias

  1. ^ PDB : 1lkk ​; Tong L, Warren TC, King J, Betageri R, Rose J, Jakes S (marzo de 1996). "Estructuras cristalinas del dominio p56lck SH2 humano en complejo con dos péptidos fosfotirosilo cortos con una resolución de 1,0 A y 1,8 A". Revista de biología molecular . 256 (3): 601–10. doi :10.1006/jmbi.1996.0112. PMID  8604142.
  2. ^ Sadowski I, Stone JC, Pawson T (diciembre de 1986). "Un dominio no catalítico conservado entre las proteínas tirosina quinasas citoplasmáticas modifica la función quinasa y la actividad transformadora del virus del sarcoma de Fujinami P130gag-fps". Biología Molecular y Celular . 6 (12): 4396–408. doi :10.1128/mcb.6.12.4396. PMC 367222 . PMID  3025655. 
  3. ^ Russell RB, Breed J, Barton GJ (junio de 1992). "Análisis de conservación y predicción de la estructura de la familia SH2 de dominios de unión a fosfotirosina". Cartas FEBS . 304 (1): 15-20. doi : 10.1016/0014-5793(92)80579-6 . PMID  1377638. S2CID  7046771.
  4. ^ Pawson T, Gish GD, Nash P (diciembre de 2001). "Dominios SH2, módulos de interacción y cableado celular". Tendencias en biología celular . 11 (12): 504–511. doi :10.1016/s0962-8924(01)02154-7. PMID  11719057.
  5. ^ Koytiger G, Kaushansky A, Gordus A, Rush J, Sorger PK, MacBeath G (mayo de 2013). "Las proteínas de señalización de fosfotirosina que impulsan la oncogénesis tienden a estar altamente interconectadas". Proteómica molecular y celular . 12 (5): 1204–13. doi : 10.1074/mcp.M112.025858 . PMC 3650332 . PMID  23358503. 
  6. ^ ab Sawyer TK (1998). "Dominios de homología Src 2: estructura, mecanismos y descubrimiento de fármacos". Biopolímeros (Ciencia de los péptidos) . 47 (3): 243–261. doi :10.1002/(SICI)1097-0282(1998)47:3<243::AID-BIP4>3.0.CO;2-P. PMID  9817027. S2CID  31800206.
  7. ^ ab Sheinerman FB, Al-Lazikani B, Honig B (2003). "Secuencia, estructura y determinantes energéticos de la selectividad de fosfopéptidos de los dominios SH2". Revista de biología molecular . 334 (4): 823–841. doi :10.1016/j.jmb.2003.09.075. PMID  14636606.
  8. ^ Bradshaw JM, Waksman G (2002). "Reconocimiento molecular por dominios SH2". Avances en la química de las proteínas . 61 : 161–210. doi :10.1016/s0065-3233(02)61005-8. PMID  12461824.
  9. ^ Liu BA, Shah E, Jablonowski K, Stergachis A, Engelmann B, Nash PD (diciembre de 2011). "Las proteínas que contienen el dominio SH2 en 21 especies establecen la procedencia y el alcance de la señalización de fosfotirosina en eucariotas". Señalización científica . 4 (202): ra83. doi :10.1126/scisignal.2002105. PMC 4255630 . PMID  22155787. 
  10. ^ Ren S, Yang G, He Y, Wang Y, Li Y, Chen Z (octubre de 2008). "El patrón de conservación de motivos lineales cortos está altamente correlacionado con la función de los dominios proteicos que interactúan". Genómica BMC . 9 : 452. doi : 10.1186/1471-2164-9-452 . PMC 2576256 . PMID  18828911. 
  11. ^ Filippakopoulos P, Mueller S, Knapp S (diciembre de 2009). "Dominios SH2: moduladores de la actividad tirosina quinasa no receptora". Opinión actual en biología estructural . 19 (6): 643–649. doi :10.1016/j.sbi.2009.10.001. PMC 2791838 . PMID  19926274. 
  12. ^ Eichinger L, Pachebat JA, Glöckner G, Rajandream MA, Sucgang R, Berriman M, et al. (mayo de 2005). "El genoma de la ameba social Dictyostelium discoideum". Naturaleza . 435 (7038): 43–57. Código Bib :2005Natur.435...43E. doi : 10.1038/naturaleza03481. PMC 1352341 . PMID  15875012. 
  13. ^ Liu BA, Jablonowski K, Raina M, Arcé M, Pawson T, Nash PD (junio de 2006). "El complemento humano y de ratón de las proteínas del dominio SH2: establece los límites de la señalización de fosfotirosina". Célula molecular . 22 (6): 851–68. doi : 10.1016/j.molcel.2006.06.001 . PMID  16793553.
  14. ^ Kaneko, T.; Huang, H.; Cao, X.; Li, X.; Li, C.; Voss, C.; Sidhu, SS; Li, SSC (25 de septiembre de 2012). "Los dominios Superbinder SH2 actúan como antagonistas de la señalización celular". Señalización científica . 5 (243): ra68. doi :10.1126/scisignal.2003021. ISSN  1945-0877. PMID  23012655. S2CID  28562514.
  15. ^ Yang, Lu; Dolan, EM; Bronceado, SK; Lin, T.; Sontag, ED; Khare, SD (2017). "Diseño guiado por computación de un conjunto supramolecular multienzimático sensible a estímulos". ChemBioChem . 18 (20): 2000–2006. doi : 10.1002/cbic.201700425 . ISSN  1439-7633. PMID  28799209. S2CID  13339534.
  16. ^ Hernández NE, Hansen WA, Zhu D., Shea ME, Khalid M., Manichev V., Putnins M., Chen M., Dodge AG, Yang L., Marrero-Berríos I., Banal M., Rechani P. , Gustafsson T., Feldman LC, Lee S-.H., Wackett LP, Dai W., Khare SD (2019). Autoensamblaje sensible a estímulos de fractales basados ​​en proteínas mediante diseño computacional. Nat. química . 2019 11 (7): 605-614. Preimpresión disponible en bioRxiv doi: 10.1101/274183.

enlaces externos