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Solenopsina

La solenopsina es un alcaloide lipofílico con la fórmula molecular C 17 H 35 N que se encuentra en el veneno de las hormigas de fuego ( Solenopsis ). Se considera la toxina principal del veneno [2] y puede ser el componente responsable de la insuficiencia cardiorrespiratoria en personas que sufren picaduras excesivas de hormigas de fuego. [3]

Estructuralmente, las solenopsinas son un anillo de piperidina con una sustitución de grupo metilo en la posición 2 y una larga cadena hidrófoba en la posición 6. Por lo general, son aceitosas a temperatura ambiente, insolubles en agua y presentan un pico de absorbancia a 232 nanómetros. [4] El veneno de la hormiga de fuego contiene otras piperidinas químicamente relacionadas que dificultan la purificación de la solenopsina de las hormigas. [5] [6] Por lo tanto, la solenopsina y los compuestos relacionados han sido el objetivo de la síntesis orgánica a partir de la cual se pueden producir compuestos puros para el estudio individual. Originalmente sintetizada en 1993, [7] varios grupos han diseñado métodos novedosos y creativos para sintetizar solenopsina enantiopura y otros componentes alcaloides del veneno de hormigas .

Síntesis total

La síntesis total de la solenopsina se ha descrito mediante varios métodos. [8] [ verificación fallida ] Un método de síntesis propuesto [9] ( Figura 1 ) comienza con la alquilación de 4-cloropiridina con un reactivo de Grignard derivado de 1-bromoundecano, seguido de la reacción con cloroformiato de fenilo para formar 4-cloro-1-(fenoxicarbonil)-2- n -undecil-1,2-dihidropiridina. El fenilcarbamato se convierte en el grupo protector BOC y luego la piridina se metila en la posición 6. Luego, el anillo de piridina se reduce a una tetrahidropiridina mediante hidrogenación catalítica con Pd/C y luego se reduce aún más con cianoborohidruro de sodio a un anillo de piperidina. Finalmente, el grupo BOC se elimina para producir solenopsina. Se han sintetizado varios análogos utilizando modificaciones de este procedimiento.

Más recientemente se ha propuesto un método de síntesis más corto a partir de lutidina disponible comercialmente . [10]

Figura 1. Ejemplo de síntesis de solenopsina racémica

Actividades biológicas

Las solenopsinas se describen como tóxicas para vertebrados e invertebrados. Por ejemplo, se ha demostrado que el compuesto conocido como isosolenopsina A tiene fuertes efectos insecticidas [11] que pueden desempeñar un papel central en la biología de las hormigas de fuego .

Además de su toxicidad, la solenopsis tiene varias otras actividades biológicas. Inhibe la angiogénesis in vitro a través de la vía de señalización de la fosfoinosítido 3-quinasa (PI3K), [9] inhibe la óxido nítrico sintasa neuronal (nNOS) de una manera que parece no ser competitiva con la L -arginina , [12] e inhibe la señalización de detección de quórum en algunas bacterias. [13] Las actividades biológicas de las solenopsinas han llevado a los investigadores a proponer varias aplicaciones biotecnológicas y biomédicas para estos compuestos. Por ejemplo, las mencionadas propiedades antibacterianas y la interferencia en la señalización de detección de quórum aparentemente proporcionan a las solenopsinas una considerable actividad antibiofilm, lo que sugiere el potencial de los análogos como nuevos desinfectantes y agentes acondicionadores de superficies. [14] Además, se ha demostrado que las solenopsinas inhiben la división celular y la viabilidad de Trypanosoma cruzi , la causa de la enfermedad de Chagas , lo que sugiere que estos alcaloides son posibles fármacos quimioterapéuticos. [15]

La solenopsina y sus análogos comparten propiedades estructurales y biológicas con la ceramida esfingolípida , un importante regulador endógeno de la señalización celular , que induce mitofagia y efectos antiproliferativos en diferentes líneas de células tumorales. [16]

Se están estudiando análogos sintéticos de la solenopsina para el posible tratamiento de la psoriasis . [17]

Referencias

  1. ^ Estereoquímica por: Leclercq S, Thirionet I, Broeders F, Daloze D, Vander Meer R, Braekman J (1994). "Configuración absoluta de las solenopsinas, alcaloides del veneno de las hormigas de fuego". Tetrahedron . 50 (28): 8465–8478. doi :10.1016/S0040-4020(01)85567-8.
  2. ^ Touchard A, Aili SR, Fox EG, Escoubas P, Orivel J, Nicholson GM, Dejean A (2016). "El arsenal de toxinas bioquímicas de los venenos de las hormigas". Toxins . 8 (1): 30. doi : 10.3390/toxins8010030 . PMC 4728552 . PMID  26805882. 
  3. ^ Howell G, Butler J, Deshazo RD, Farley JM, Liu HL, Nanayakkara NP, Yates A, Yi GB, Rockhold RW (2005). "Acciones cardiodepresoras y neurológicas de los alcaloides del veneno de Solenopsis invicta (hormiga de fuego importada)". Ann Allergy Asthma Immunol . 94 (3): 380–6. doi :10.1016/S1081-1206(10)60991-X. PMID  15801250.
  4. ^ Fox EG, Xu M, Wang L, Chen L, Lu YY (junio de 2018). "Cromatografía de gases y espectroscopia UV de venenos de himenópteros obtenidos por centrifugación trivial". Datos breves . 18 : 992–998. Bibcode :2018DIB....18..992F. doi :10.1016/j.dib.2018.03.101. PMC 5996826 . PMID  29900266. 
  5. ^ Gopalakrishnakone P, Calvete JJ (14 de enero de 2021). Genómica y proteómica del veneno . Gopalakrishnakone, P., Calvete, Juan J. (Living Reference Work ed.). Dordrecht. ISBN 9789400766495.OCLC 968345667  .{{cite book}}: Mantenimiento de CS1: falta la ubicación del editor ( enlace )
  6. ^ Fox EG, Xu M, Wang L, Chen L, Lu YY (mayo de 2018). "Extracción rápida de veneno fresco de himenópteros aculeados". Toxicon . 146 : 120–123. doi :10.1016/j.toxicon.2018.02.050. PMID  29510162.
  7. ^ Jefford CW, Bo Wang J (30 de abril de 1993). "Una síntesis enantioespecífica de la solenopsina A". Tetrahedron Letters . 34 (18): 2911–2914. doi :10.1016/S0040-4039(00)60479-3 . Consultado el 20 de abril de 2021 .
  8. ^ Leclercq, S., Daloze, D., Braekman, J.-C. (1996). "Una síntesis de los alcaloides de las hormigas de fuego, las solenopsinas". Org. Prep. Proced. Int . 28 (5): 499. doi :10.1080/00304949609458571. Archivado desde el original el 20 de marzo de 2003.
  9. ^ ab Arbiser JL, Kau T, Konar M, Narra K, Ramchandran R, Summers SA, Vlahos CJ, Ye K, Perry BN, Matter W, Fischl A, Cook J, Silver PA, Bain J, Cohen P, Whitmire D, Furness S, Govindarajan B, Bowen JP (2007). "La solenopsina, el componente alcaloide de la hormiga brava (Solenopsis invicta), es un inhibidor natural de la señalización y angiogénesis de la fosfatidilinositol-3-quinasa". Sangre . 109 (2): 560–5. doi :10.1182/sangre-2006-06-029934. PMC 1785094 . PMID  16990598. 
  10. ^ Pianaro A, Fox EG, Bueno OC, Marsaioli AJ (mayo de 2012). "Análisis rápido de la configuración de las solenopsinas". Tetrahedron: Asymmetry . 23 (9): 635–642. doi :10.1016/j.tetasy.2012.05.005.
  11. ^ Fox EG, Wu X, Wang L, Chen L, Lu YY, Xu Y (febrero de 2019). "La isosolenopsina A del veneno de la reina proporciona una rápida incapacitación de las hormigas de fuego competidoras". Toxicon . 158 : 77–83. doi :10.1016/j.toxicon.2018.11.428. PMID  30529381. S2CID  54481057.
  12. ^ Yi GB, McClendon D, Desaiah D, Goddard J, Lister A, Moffitt J, Meer RK, deShazo R, Lee KS, Rockhold RW (2003). "Alcaloide del veneno de la hormiga de fuego, isosolenopsina A, un inhibidor potente y selectivo de la óxido nítrico sintasa neuronal". Int J Toxicol . 22 (2): 81–6. doi :10.1080/10915810305090. PMID  12745988. S2CID  23324548. Archivado desde el original el 2021-04-27 . Consultado el 2018-12-29 .
  13. ^ Park J, Kaufmann GF, Bowen JP, Arbiser JL, Janda KD (2008). "Solenopsina A, un alcaloide del veneno de la hormiga de fuego Solenopsis invicta, inhibe la señalización de detección de quórum en Pseudomonas aeruginosa". Revista de enfermedades infecciosas . 198 (8): 1198–201. doi : 10.1086/591916 . PMID  18713055.
  14. ^ Machado Ed, Castilho LV, Domont GB, Nogueira FC, Freire DM, Sousa JS, Santos DG, Fox EG, Carvalho DB (julio de 2019). "Los alcaloides del veneno de las hormigas bravas inhiben la formación de biopelículas". Toxinas . 11 (7): 420. doi : 10.3390/toxinas11070420 . PMC 6669452 . PMID  31323790. 
  15. ^ Silva RC, Fox EG, Gomes FM, Feijó DF, Ramos I, Koeller CM, Costa TF, Rodrigues NS, Lima AP, Atella GC, Miranda K (diciembre de 2020). "Alcaloides del veneno contra el parásito de la enfermedad de Chagas: búsqueda de terapias efectivas". Informes científicos . 10 (1): 10642. Código bibliográfico : 2020NatSR..1010642S. doi : 10.1038/s41598-020-67324-8 . ISSN  2045-2322. PMC 7327076 . PMID  32606423. 
  16. ^ Karlsson I, Zhou X, Thomas R, Smith AT, Bonner MY, Bakshi P, Banga AK, Bowen JP, Qabaja G, Ford SL, Ballard MD, Petersen KS, Li X, Chen G, Ogretmen B, Zhang J, Watkins EB, Arnold RS, Arbiser J (2015). "La solenopsina A y sus análogos exhiben una actividad biológica similar a la de la ceramida". Vascular Cell . 7 (5): 5. doi : 10.1186/s13221-015-0030-2 . PMC 4443652 . PMID  26015865. 
  17. ^ Arbiser JL, Nowak R, Michaels K, Skabytska Y, Biedermann T, Lewis MJ, Bonner MY, Rao S, Gilbert LC, Yusuf N, Karlsson I, Fritz Y, Ward NL (2017). "Evidencia de restauración de la barrera bioquímica: los análogos tópicos de la solenopsina mejoran la inflamación y la acantosis en el modelo de ratón KC-Tie2 de psoriasis". Scientific Reports . 7 (1): 11198. Bibcode :2017NatSR...711198A. doi :10.1038/s41598-017-10580-y. PMC 5593857 . PMID  28894119. 

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