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Proteína homeobox goosecoid

La proteína homeobox goosecoid (GSC) es una proteína homeobox que está codificada en humanos por el gen GSC . Al igual que otras proteínas homeobox, goosecoid funciona como un factor de transcripción involucrado en la morfogénesis . En Xenopus , se cree que GSC juega un papel crucial en el fenómeno del organizador de Spemann-Mangold . [5] A través del rastreo de linaje y la microscopía de lapso de tiempo, se pudieron observar los efectos de GSC en los destinos de las células vecinas. En un experimento que inyectó células con GSC y observó los efectos de las células no inyectadas, GSC reclutó células vecinas no inyectadas en el labio dorsal del blastoporo de la gástrula de Xenopus para formar un eje dorsal gemelo, lo que sugiere que la proteína goosecoid juega un papel en la regulación y migración de células durante la gastrulación . [6] [5]

No está claro cómo GSC lleva a cabo esta función organizativa. Los errores en la formación de la proteína goosecoide en ratones y humanos tienen una variedad de consecuencias en el embrión en desarrollo, típicamente en regiones de derivados de células de la cresta neural , las articulaciones de la cadera y el hombro, y el desarrollo craneofacial. Se pensaba que la baja estatura, la atresia del canal auditivo, la hipoplasia mandibular y las anomalías esqueléticas (SAMS) eran un trastorno del desarrollo autosómico recesivo poco común , pero a través de la secuenciación del exoma completo, se descubrió que SAMS es el resultado de una mutación del gen GSC. [7] Los datos recopilados de la secuenciación del exoma completo, así como la presentación fenotípica de SAMS, indican que en los mamíferos , la proteína goosecoide está involucrada en la regulación y migración de los destinos de las células de la cresta neural y otros patrones mesodérmicos, en particular articulaciones como los hombros y las caderas. [8]

Función

El gen GSC define la especificación del destino de las células de la cresta neural y contribuye a la formación de patrones dorso-ventrales. La sobreactivación en Xenopus promueve la migración dorso-anterior y la dorsalización del tejido mesodérmico de las células junto con BMP-4 . [9] Por el contrario, el análisis de pérdida de funciones impidió indirectamente la formación de la cabeza en Xenopus [10] y los defectos de la cabeza en el pez cebra. [11] Aunque los estudios de inactivación en ratones mostraron que el gen GSC no es necesario para la gastrulación, la inactivación del gen da como resultado que aún haya una reducción de la base del cráneo. Una mutación en el gen GSC en Drosophila es letal. [12]

El gen GSC promueve la formación del Organizador de Spemann. Este organizador evita que BMP-4 induzca al ectodermo de la futura región de la cabeza del embrión a convertirse en epidermis; en cambio, permite que la futura región de la cabeza forme pliegues neurales, que finalmente se convertirán en el cerebro y la médula espinal. Para que se produzca un desarrollo anterior normal, el organizador de Spemann no puede expresar los factores de transcripción Xwnt-8 o BMP-4. GSC reprime directamente la expresión de Xwnt-8 mientras que reprime indirectamente a BMP-4. [13] La inhibición de Xwnt-8 y BMP-4 asegura que pueda producirse el desarrollo anterior normal, promovido por el organizador de Spemann.

La expresión de GSC ocurre dos veces durante el desarrollo, primero durante la gastrulación y segundo durante la organogénesis. [14] GSC se encuentra en altas concentraciones en el mesodermo y endodermo dorsal durante la gastrulación. La expresión posterior de GSC se limita a la región de la cabeza. En la rana Xenopus , las células que expresan GSC se convierten en el endodermo faríngeo, el mesodermo de la cabeza, el tejido esquelético ventral de la cabeza y la notocorda. [15]

Mutaciones

Una mutación en el gen GSC causa baja estatura, atresia del conducto auditivo, hipoplasia mandibular y anomalías esqueléticas (SAMS, por sus siglas en inglés). Anteriormente se pensaba que la SAMS era un trastorno autosómico recesivo, pero estudios con cariotipo molecular y secuenciación del exoma completo (WES, por sus siglas en inglés) han demostrado lo contrario. [7]

Las mutaciones en el gen Gsc pueden dar lugar a fenotipos específicos resultantes de la segunda expresión del gen Gsc durante la organogénesis. Los modelos de ratones knock out del gen expresan defectos en la lengua, la cavidad nasal, las fosas nasales, el oído interno y el conducto auditivo externo. [16] Los ratones neonatos que nacen con esta mutación mueren en un plazo de 24 horas debido a complicaciones con la respiración y la succión de la leche, como resultado de las anomalías craneofaciales causadas por la mutación. Las mutaciones del gen Gsc en humanos pueden dar lugar a una afección conocida como síndrome SAMS, que se caracteriza por baja estatura, atresia del conducto auditivo, hipoplasia mandibular y anomalías esqueléticas. [7] [17]

Papel en el desarrollo del cáncer

Debido a su papel como factor de transcripción en la migración celular durante el desarrollo embrionario, se ha estudiado a GSC como un posible actor en el desarrollo del cáncer y la metástasis, ya que el desarrollo embrionario y el desarrollo del cáncer comparten características similares. GSC, junto con otros factores de transcripción como Twist , FOXC2 y Snail , inducen transiciones epiteliales a mesenquimales regulando la expresión de las proteínas de adhesión celular E-cadherina , α-catenina y γ-catenina en las células epiteliales. [18] Los estudios han demostrado que en células cancerosas altamente metastásicas de ovario, pulmón, mama y otras, GSC se expresa en gran medida al principio de la progresión del tumor. [19] Además, los altos niveles de expresión de GSC en células cancerosas se correlacionan con bajas tasas de supervivencia y, por lo tanto, se pueden utilizar como herramienta de pronóstico. [20] La alta expresión de GSC también se correlaciona con la quimiorresistencia del cáncer. Por lo tanto, el GSC “prepara las células para la expresión de fenotipos agresivos [19] ” y “puede ser el biomarcador más potencial de respuesta a fármacos y mal pronóstico. [20] ”

Referencias

  1. ^ abc GRCh38: Lanzamiento de Ensembl 89: ENSG00000133937 – Ensembl , mayo de 2017
  2. ^ abc GRCm38: Lanzamiento de Ensembl 89: ENSMUSG00000021095 – Ensembl , mayo de 2017
  3. ^ "Referencia de PubMed humana:". Centro Nacional de Información Biotecnológica, Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU .
  4. ^ "Referencia de PubMed sobre ratón". Centro Nacional de Información Biotecnológica, Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU .
  5. ^ ab "Xenopus Goosecoid". Mosca interactiva, Drosophila .
  6. ^ Blum M, De Robertis EM, Kojis T, Heinzmann C, Klisak I, Geissert D, Sparkes RS (mayo de 1994). "Clonación molecular del gen homeobox humano goosecoid (GSC) y mapeo del gen al cromosoma humano 14q32.1". Genómica . 21 (2): 388–93. doi :10.1006/geno.1994.1281. PMID  7916327.
  7. ^ abc Parry DA, Logan CV, Stegmann AP, Abdelhamed ZA, Calder A, Khan S, et al. (diciembre de 2013). "SAMS, un síndrome de baja estatura, atresia del conducto auditivo, hipoplasia mandibular y anomalías esqueléticas, es una neurocristopatía única causada por mutaciones en Goosecoid". American Journal of Human Genetics . 93 (6): 1135–42. doi :10.1016/j.ajhg.2013.10.027. PMC 3853132 . PMID  24290375. 
  8. ^ "Pollo Goosecoid". Mosca interactiva, Drosophila .
  9. ^ Niehrs C, Keller R, Cho KW, De Robertis EM (1993). "El gen homeobox goosecoid controla la migración celular en embriones de Xenopus ". Cell . 72 (4): 491–503. doi :10.1016/0092-8674(93)90069-3. PMID  8095000. S2CID  2147704.
  10. ^ Steinbeisser H, Fainsod A, Niehrs C, Sasai Y, De Robertis EM (noviembre de 1995). "El papel de gsc y BMP-4 en la formación de patrones dorso-ventrales de la zona marginal en Xenopus: un estudio de pérdida de función utilizando ARN antisentido". The EMBO Journal . 14 (21): 5230–43. doi :10.1002/j.1460-2075.1995.tb00208.x. PMC 394633 . PMID  7489713. 
  11. ^ Rivera-Pérez JA, Mallo M, Gendron-Maguire M, Gridley T, Behringer RR (septiembre de 1995). "El goosecoide no es un componente esencial del organizador de la gástrula del ratón, pero es necesario para el desarrollo craneofacial y costal". Desarrollo . 121 (9): 3005–12. doi :10.1242/dev.121.9.3005. PMID  7555726.
  12. ^ Goriely A, Stella M, Coffinier C, Kessler D, Mailhos C, Dessain S, Desplan C (mayo de 1996). "Un homólogo funcional de goosecoid en Drosophila". Desarrollo . 122 (5): 1641–50. doi :10.1242/dev.122.5.1641. PMID  8625850.
  13. ^ Yao J, Kessler DS (agosto de 2001). "Goosecoid promueve la actividad del organizador de la cabeza mediante la represión directa de Xwnt8 en el organizador de Spemann". Desarrollo . 128 (15): 2975–87. doi :10.1242/dev.128.15.2975. PMID  11532920.
  14. ^ Yamada G, Mansouri A, Torres M, Stuart ET, Blum M, Schultz M, De Robertis EM, Gruss P (septiembre de 1995). "La mutación dirigida del gen murino goosecoid produce defectos craneofaciales y muerte neonatal" (PDF) . Desarrollo . 121 (9): 2917–22. doi :10.1242/dev.121.9.2917. PMID  7555718.
  15. ^ De Robertis E, Blum M, Niehrs C, Steinbeisser H (abril de 1992). "Inducción del mesodermo y orígenes del eje embrionario: el goosecoide y el organizador". Desarrollo . 116 (1): 167–171. doi :10.1242/dev.116.Supplement.167. PMID  1483385.
  16. ^ Yamada G, Ueno K, Nakamura S, Hanamure Y, Yasui K, Uemura M, Eizuru Y, Mansouri A, Blum M, Sugimura K (abril de 1997). "Anomalías nasales y faríngeas causadas por la mutación del gen goosecoide del ratón". Comunicaciones de investigación bioquímica y biofísica . 233 (1): 161–5. doi :10.1006/bbrc.1997.6315. PMID  9144415.
  17. ^ Lemire EG, Hildes-Ripstein GE, Reed MH, Chudley AE (enero de 1998). "SAMS: síndrome de anomalías congénitas múltiples provisionalmente único que consiste en baja estatura, atresia del conducto auditivo, hipoplasia mandibular y anomalías esqueléticas". American Journal of Medical Genetics . 75 (3): 256–60. doi :10.1002/(sici)1096-8628(19980123)75:3<256::aid-ajmg5>3.0.co;2-o. PMID  9475592.
  18. ^ Mani SA, Yang J, Brooks M, Schwaninger G, Zhou A, Miura N, Kutok JL, Hartwell K, Richardson AL, Weinberg RA (junio de 2007). "Mesenchyme Forkhead 1 (FOXC2) desempeña un papel clave en la metástasis y está asociado con cánceres de mama agresivos de tipo basal". Actas de la Academia Nacional de Ciencias de los Estados Unidos de América . 104 (24): 10069–74. Bibcode :2007PNAS..10410069M. doi : 10.1073/pnas.0703900104 . PMC 1891217 . PMID  17537911. 
  19. ^ ab Hartwell KA, Muir B, Reinhardt F, Carpenter AE, Sgroi DC, Weinberg RA (diciembre de 2006). "El gen organizador de Spemann, Goosecoid, promueve la metástasis tumoral". Actas de la Academia Nacional de Ciencias de los Estados Unidos de América . 103 (50): 18969–74. Bibcode :2006PNAS..10318969H. doi : 10.1073/pnas.0608636103 . PMC 1748161 . PMID  17142318. 
  20. ^ ab Kang KW, Lee MJ, Song JA, Jeong JY, Kim YK, Lee C, Kim TH, Kwak KB, Kim OJ, An HJ (julio de 2014). "La sobreexpresión de la homeobox goosecoid se asocia con la quimiorresistencia y un mal pronóstico en el carcinoma de ovario". Oncology Reports . 32 (1): 189–98. doi : 10.3892/or.2014.3203 . PMID  24858567.

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