Los ácidos aristolóquicos ( inglés: / ə ˌ r ɪ s t ə ˈ l oʊ k ɪ k / ) son una familia de fitoquímicos cancerígenos , mutagénicos y nefrotóxicos que se encuentran comúnmente en la familia de plantas con flores Aristolochiaceae (aceites de nacimiento). El ácido aristolóquico (AA) I es el más abundante. [1] La familia Aristolochiaceae incluye los géneros Aristolochia y Asarum (jengibre silvestre), que se utilizan comúnmente en la medicina herbaria china . [2] [3] Aunque estos compuestos están ampliamente asociados con problemas renales, cánceres de hígado y uroteliales, el uso de plantas que contienen AA con fines medicinales tiene una larga historia. La FDA ha emitido advertencias sobre el consumo de suplementos que contienen AA.
Las plantas de nacimiento, y los ácidos aristolóquicos que contienen, eran bastante comunes en los textos médicos griegos y romanos antiguos, y estaban bien establecidas como hierba allí en el siglo V a.C. [4] Las flores de nacimiento aparecieron en textos ayurvédicos hacia el año 400 d. C. y en textos chinos más tarde en el siglo V. En estos tiempos antiguos, se usaba para tratar problemas renales y urinarios, así como gota, mordeduras de serpientes y una variedad de otras dolencias. También se consideró un anticonceptivo eficaz. En muchos de estos casos, las parteras eran sólo algunos de los muchos ingredientes utilizados para crear ungüentos o ungüentos. A principios del siglo I, en los textos romanos, los ácidos aristolóquicos se mencionan por primera vez como un componente de medicamentos que se ingieren con frecuencia para tratar cosas como el asma, el hipo, los espasmos, los dolores y la expulsión de la placenta . [4]
La intoxicación por ácido aristolóquico se diagnosticó por primera vez en una clínica de Bruselas, Bélgica, cuando se observaron casos de nefritis que provocaron insuficiencia renal rápida en un grupo de mujeres que habían tomado el mismo suplemento para bajar de peso, Aristolochia fangchi , que contenía ácido aristolóquico. [5] Esta nefritis se denominó “nefropatía por hierbas chinas” (CHN) debido al origen del suplemento para bajar de peso. [6] Más tarde se descubrió que una afección similar anteriormente conocida como nefropatía endémica de los Balcanes (BEN), caracterizada por primera vez en la década de 1950 en el sureste de Europa, también era el resultado del consumo de ácido aristolóquico (AA). El BEN progresa más lentamente que la nefritis que se observa en el CHN, pero probablemente sea causado por una exposición de bajo nivel a AA, posiblemente por la contaminación de semillas de harina de trigo por una planta de la familia de la natalidad, Aristolochia clematitis . [7] CHN y BEN caen bajo el paraguas de lo que ahora se conoce como nefropatía por ácido aristolóquico, el síntoma predominante del envenenamiento por AA. [6]
Un estudio publicado en la revista Science Translational Medicine en octubre de 2017 informó de un elevado número de incidentes de cáncer de hígado en Asia, particularmente en Taiwán, que llevaba la "firma mutacional bien definida" de los ácidos aristolóquicos. El mismo vínculo se encontró en Vietnam y otros países del sudeste asiático. Esto se comparó con tasas mucho más bajas encontradas en Europa y América del Norte. [8]
La droga a base de hierbas conocida como ácido aristolóquico contiene una mezcla de numerosos ácidos nitrofenantreno carboxílicos estructuralmente relacionados que generalmente consisten en dos compuestos principales: ácido aristolóquico I (AA-I) y ácido aristolóquico II (AA-II). La biosíntesis de estos compuestos ha sido de considerable interés debido en gran parte a la inclusión de un ácido aril carboxílico y una funcionalidad aril nitro (poco común en productos naturales) dentro de sus estructuras, lo que sugirió una aparente relación biogenética con la conocida aporfina. alcaloides. [9] Además, esta asociación sugirió una relación biosintética con norlaudanosolina ( tetrahidropapaverolina ) o precursores relacionados de bencilisoquinolina , que a su vez se derivan de tirosina (2). [10] Los estudios de alimentación ( Aristolochia sipho ) de forma independiente utilizando compuestos marcados exclusivamente con 14 C [ 3-14 C]-tirosina, [2-14 C ]-dopamina y [2-14 C ]-dihidroxifenilalanina dieron como resultado el aislamiento de [ 14 C]-AA-I en cada caso, lo que ilustra que el alcaloide aporfina estefanina (11) podría ser un precursor de AA-I ya que la tirosina, la L-DOPA (3) y la dopamina (4) eran precursores conocidos de la norlaudanosolina: tirosina ( 2) se metaboliza a L -DOPA (3) que se convierte en dopamina (4) que se metaboliza a 3,4-dihidroxifenilacetaldehído (DOPAL); La ciclación de estos dos compuestos da como resultado la formación de norlaudanosolina a través de una condensación similar a Pictet-Spengler catalizada por norlaudanosolina sintetasa. [11] [12]
Estudios de alimentación posteriores que utilizaron (±)‑[4‑ 14 C]-norlaudanosolina también dieron como resultado la formación de AAI marcado con 14 C, lo que sugiere además que la norlaudanosolina y la estefanina (11) podrían tener una posible intermediación en la biosíntesis de AA- I. Los estudios de degradación del AA-I aislado marcado con 14 C demostraron que el átomo de carbono en la posición del anillo C4 de la benciltetrahidroisoquinolina norlaudanosolina se incorporó exclusivamente en el resto de ácido carboxílico del AAI. Cuando se repitió este estudio pero usando [4-14 C ]-tetrahidropapaverina, no se aisló AAI marcada; Esta observación estableció que se requería una reacción oxidativa de fenol para la biosíntesis de AA-I a partir de norlaudanosolina, lo que respalda aún más la intermediación de los intermediarios de aporfina. [13] Los resultados de un experimento de alimentación ( A. sipho ) con (±)-[3-14 C , 15 N]-tirosina seguido de la degradación del AA-I aislado doblemente marcado proporcionaron evidencia de que el grupo nitro de AA- I se origina en el grupo amino de la tirosina. [10]
La confirmación de la participación de los intermediarios de aporfina en la ruta biogenética de norlaudanosolina a AA-I se obtuvo unas dos décadas después a través de una serie de estudios de alimentación ( Aristolochia bracteata ) utilizando varios precursores hipotéticos de benciltetrahidroisoquinolina y aporfina marcados. [14] Experimentos de alimentación con (±)‑[5', 8‑3 H 2 ; La 6- metoxi - 14 C]-nororientalina dio como resultado el aislamiento del AA-I doblemente marcado. La escisión del grupo metilendioxi con atrapamiento del formaldehído marcado con 14 C resultante confirmó que esta funcionalidad se formó a partir del segmento de o -metoxifenol del anillo de tetrahidroisoquinolina de nororientalina. (±)‑[5',8‑3H2 ] ‑orientalina también se incorporó a AA-I. Estas observaciones implicaban que la aporfina preestefanina (10) sería un intermediario obligatorio en la biosíntesis, lo que implicaría la intermediación de las proaporfinas orientalinona (8) y orientalinol (9) a través de la conocida secuencia intramolecular dienona-dienol-fenol para la transformación de benciltetrahidroisoquinolinas a aporfinas. [15] Se ha sugerido un papel potencial para CYP80G2, un citocromo P450 que se ha demostrado que cataliza el acoplamiento intramolecular de fenol CC de varias benciltetrahidroisoquinolinas, en esta transformación de orientalina (7) a preestefanina (10). [16] (±)-[ aril - 3 H]-Prestefanina se incorporó al AA-I confirmando su intermediación en la biosíntesis; y también se incorporó (±)-[ aril - 3H ]-estefanina en AA-I. [14] Esta transformación final, es decir, estefanina (11) a AA-I (12), implica una escisión oxidativa poco común del anillo B de la estructura de aporfina para dar un ácido fenantreno carboxílico nitro sustituido. Por lo tanto, en conjunto, estos experimentos respaldan la secuencia descrita para la biosíntesis del ácido aristolóquico I a partir de norlaudanosolina.
La exposición al ácido aristolóquico se asocia con una alta incidencia de tumorigénesis uroepitelial , [17] y está relacionada con el cáncer urotelial. [18] [19] Dado que el ácido aristolóquico es un mutágeno, causa daño con el tiempo. A los pacientes a menudo se les diagnostica primero nefropatía por ácido aristolóquico (NAA), que es una nefropatía rápidamente progresiva y los pone en riesgo de sufrir insuficiencia renal y cáncer urotelial. Sin embargo, el cáncer urotelial sólo se observa mucho después del consumo. Un estudio estimó que, en promedio, el cáncer detectable se desarrolla diez años después del inicio del consumo diario de ácido aristolóquico. [6]
Se puede confirmar que un paciente tiene AAN mediante análisis fitoquímicos de productos vegetales consumidos y detección de aductos de ADN de aristolactama en las células renales. (El ácido aristolóquico se metaboliza en aristolactama). Además, las proteínas mutadas en los cánceres renales como resultado de la transversión de los pares A : T a T: A se observan característicamente en las mutaciones inducidas por el ácido aristolóquico. En algunos casos, la detección temprana que resulta en el cese del consumo de productos de aristoloquia puede revertir el daño renal. [7] [20]
Una vez ingerido por vía oral, el ácido aristolóquico I se absorbe a través del tracto gastrointestinal hacia el torrente sanguíneo. [7] Se distribuye por todo el cuerpo a través del torrente sanguíneo. [7]
Los ácidos aristolóquicos se metabolizan por vías de oxidación y reducción, o metabolismo de fase I. La reducción del ácido aristolóquico I produce aristolactama I [21] , que se ha observado en la orina. El procesamiento adicional de aristolactama I mediante O-desmetilación da como resultado aristolactama Ia, el metabolito primario. [7] [22] Además, la nitrorreducción da como resultado un ion N-acilnitrenio, que puede formar aductos de bases de ADN, lo que le da al ácido aristolóquico I sus propiedades mutagénicas. [6] [7] [22]
Los aductos de aristolactama I que están unidos al ADN son extremadamente estables; Se han detectado en muestras de biopsia de pacientes tomadas 20 años después de la exposición a plantas que contienen ácido aristolóquico. [23]
La excreción de los ácidos aristolóquicos y sus metabolitos se realiza a través de la orina. [7]
Se desconoce el mecanismo de acción exacto del ácido aristolóquico, especialmente en lo que respecta a la nefropatía. Se cree que los efectos cancerígenos de los ácidos aristolóquicos son el resultado de la mutación del gen supresor de tumores TP53 , que parece ser exclusivo de la carcinogénesis asociada al ácido aristolóquico. [20] La nefropatía causada por el consumo de ácido aristolóquico no se comprende desde un punto de vista mecánico, pero se encuentran aductos de ADN característicos de las mutaciones inducidas por el ácido aristolóquico en los riñones de pacientes con AAN, lo que indica que podrían desempeñar un papel. [20]
En abril de 2001, la Administración de Alimentos y Medicamentos emitió una alerta de salud para los consumidores advirtiendo contra el consumo de productos botánicos, vendidos como " medicinas tradicionales " o como ingredientes en suplementos dietéticos, que contengan ácido aristolóquico. [24] La agencia advirtió que el consumo de productos que contienen ácido aristolóquico estaba asociado con "daño renal permanente, que a veces resulta en insuficiencia renal que ha requerido diálisis de riñón o trasplante de riñón. Además, algunos pacientes han desarrollado ciertos tipos de cáncer, con mayor frecuencia que ocurre en el tracto urinario." [24]
En agosto de 2013, dos estudios identificaron una firma mutacional del ácido aristolóquico en pacientes con cáncer del tracto urinario superior de Taiwán. [25] [26] El efecto cancerígeno es el más potente encontrado hasta ahora, superando la cantidad de mutaciones en el cáncer de pulmón inducido por fumar y el melanoma expuesto a los rayos UV. La exposición al ácido aristolóquico también puede causar ciertos tipos de cáncer de hígado. [25]
