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melatonina

La melatonina , una indoleamina , es un compuesto natural producido por varios organismos , incluidas bacterias y eucariotas . [1] Su descubrimiento en 1958 por Aaron B. Lerner y sus colegas se debió al aislamiento de una sustancia de la glándula pineal de las vacas que podía inducir el aclaramiento de la piel en las ranas comunes . Este compuesto fue identificado posteriormente como una hormona secretada en el cerebro durante la noche, desempeñando un papel crucial en la regulación del ciclo sueño-vigilia , también conocido como ritmo circadiano, en los vertebrados . [2] [3]

En los vertebrados, las funciones de la melatonina se extienden a la sincronización de los ciclos de sueño-vigilia, abarcando el tiempo de sueño-vigilia y la regulación de la presión arterial , así como el control de la ritmicidad estacional ( ciclo circanual ), que incluye la reproducción, el engorde, la muda y la hibernación. [4] Sus efectos están mediados por la activación de los receptores de melatonina y su papel como antioxidante . [5] [6] [7] En plantas y bacterias, la melatonina sirve principalmente como mecanismo de defensa contra el estrés oxidativo , lo que indica su importancia evolutiva. [8] Las mitocondrias , orgánulos clave dentro de las células, son los principales productores de melatonina antioxidante, [9] lo que subraya los "orígenes antiguos" de la molécula y su papel fundamental en la protección de las células más tempranas de las especies reactivas de oxígeno . [10] [11]

Además de sus funciones endógenas como hormona y antioxidante, la melatonina también se administra de forma exógena como complemento dietético y medicamento . Se utiliza en el tratamiento de los trastornos del sueño , incluido el insomnio y diversos trastornos del ritmo circadiano del sueño .

Actividad biológica

En los seres humanos, la melatonina actúa principalmente como un potente agonista completo de dos tipos de receptores de melatonina : el receptor de melatonina 1 , con afinidad de unión picomolar , y el receptor de melatonina 2 , con afinidad de unión nanomolar. Ambos receptores son parte de la familia de receptores acoplados a proteína G (GPCR), específicamente los GPCR de la subunidad alfa G i/o , [12] [13] aunque el receptor de melatonina 1 también muestra acoplamiento con la subunidad alfa G q . [12]

Además, la melatonina funciona como un antioxidante de alta capacidad o eliminador de radicales libres dentro de las mitocondrias , desempeñando un doble papel en la lucha contra el estrés oxidativo celular . En primer lugar, neutraliza directamente los radicales libres y, en segundo lugar, promueve la expresión genética de enzimas antioxidantes esenciales, como la superóxido dismutasa , la glutatión peroxidasa , la glutatión reductasa y la catalasa . Este aumento en la expresión de enzimas antioxidantes está mediado a través de vías de transducción de señales activadas por la unión de la melatonina a sus receptores. A través de estos mecanismos, la melatonina protege a la célula contra el estrés oxidativo de dos maneras y desempeña otras funciones en la salud humana además de regular el ciclo de sueño-vigilia. [14] [12] [15] [16] [17] [18]

Funciones biológicas

La luz visible que ingresa al ojo y las vías de señalización positivas y negativas en cascada hacia las estructuras neuronales en el cerebro de los mamíferos pueden seguir: cuando los ojos se exponen a la luz solar, la producción de melatonina de la glándula pineal se suprime, lo que resulta en la secreción de hormonas que promueven la vigilia. Por el contrario, en ausencia de luz, la glándula pineal sintetiza melatonina sin cesar, lo que provoca sensación de somnolencia y facilita el inicio del sueño.

Ritmo circadiano

En los mamíferos, la melatonina es fundamental para la regulación de los ciclos de sueño-vigilia o ritmos circadianos. [19] El establecimiento de niveles regulares de melatonina en los bebés humanos ocurre alrededor del tercer mes después del nacimiento, observándose concentraciones máximas entre la medianoche y las 8:00 am. [20] Se ha documentado que la producción de melatonina disminuye a medida que una persona envejece. [21] Además, se observa un cambio en el momento de la secreción de melatonina durante la adolescencia, lo que provoca retrasos en el sueño y la vigilia, lo que aumenta el riesgo de sufrir un trastorno de la fase retrasada del sueño durante este período. [22]

Las propiedades antioxidantes de la melatonina se reconocieron por primera vez en 1993. [23] Los estudios in vitro revelan que la melatonina neutraliza directamente varias especies reactivas de oxígeno , incluyendo el hidroxilo (OH•), el superóxido (O2−•) y las especies reactivas de nitrógeno como el óxido nítrico ( NO•). [24] [25] En las plantas, la melatonina funciona sinérgicamente con otros antioxidantes, mejorando la eficacia general de cada antioxidante. [25] Se ha descubierto que este compuesto es dos veces más eficaz que la vitamina E , un potente antioxidante lipófilo conocido , para combatir el estrés oxidativo. [26] La promoción de la expresión de enzimas antioxidantes, como la superóxido dismutasa, la glutatión peroxidasa, la glutatión reductasa y la catalasa, está mediada a través de vías de transducción de señales activadas por el receptor de melatonina. [12] [14]

La concentración de melatonina en la matriz mitocondrial es significativamente mayor que la que se encuentra en el plasma sanguíneo , [15] [16] [17] enfatizando su papel no solo en la eliminación directa de radicales libres sino también en la modulación de la expresión de enzimas antioxidantes y el mantenimiento de la integridad mitocondrial. Este papel multifacético muestra la importancia fisiológica de la melatonina como antioxidante mitocondrial, una noción respaldada por numerosos estudiosos. [14] [15] [16] [17] [18]

Además, la interacción de la melatonina con especies reactivas de oxígeno y nitrógeno da como resultado la formación de metabolitos capaces de reducir los radicales libres. [12] [18] Estos metabolitos, incluida la 3-hidroximelatonina cíclica, la N1-acetil-N2-formil-5-metoxiquinuramina (AFMK) y la N1-acetil-5-metoxiquinuramina (AMK), contribuyen a los efectos antioxidantes más amplios de la melatonina. mediante reacciones redox adicionales con radicales libres. [12] [18]

Sistema inmunitario

Se reconoce la interacción de la melatonina con el sistema inmunológico , pero los detalles específicos de estas interacciones aún no están suficientemente definidos. [27] [28] [ necesita actualización ] Un efecto antiinflamatorio parece ser el más significativo. [ cita necesaria ] La eficacia de la melatonina en el tratamiento de enfermedades ha sido objeto de ensayos limitados, y la mayoría de los datos disponibles provienen de estudios preliminares a pequeña escala. Se postula que cualquier impacto inmunológico beneficioso es atribuible a la acción de la melatonina sobre los receptores de alta afinidad (MT1 y MT2), que están presentes en las células inmunocompetentes. Las investigaciones preclínicas sugieren que la melatonina puede aumentar la producción de citoquinas y promover la expansión de las células T , [29] mitigando así potencialmente las inmunodeficiencias adquiridas . [30]

Regulación de peso

Se cree que el potencial de la melatonina para regular el aumento de peso implica su efecto inhibidor sobre la leptina , una hormona que sirve como indicador a largo plazo del estado energético del cuerpo. [31] [32] La leptina es importante para regular el equilibrio energético y el peso corporal al indicar saciedad y reducir la ingesta de alimentos. La melatonina, al modular las acciones de la leptina fuera de las horas de vigilia, puede contribuir a la restauración de la sensibilidad a la leptina durante el día, contrarrestando así la resistencia a la leptina .

Bioquímica

Biosíntesis

Biosíntesis de melatonina

La biosíntesis de melatonina en animales implica una secuencia de reacciones enzimáticas que comienzan con L -triptófano , que puede sintetizarse a través de la vía del shikimato a partir del corismato , que se encuentra en las plantas u obtenerse del catabolismo proteico . El paso inicial en la vía de biosíntesis de melatonina es la hidroxilación del anillo indol del L -triptófano por la enzima triptófano hidroxilasa , lo que da como resultado la formación de 5-hidroxitriptófano (5-HTP). Posteriormente, el 5-HTP sufre una descarboxilación , facilitada por el piridoxal fosfato y la enzima 5-hidroxitriptófano descarboxilasa , dando lugar a serotonina . [33]

La serotonina, un neurotransmisor esencial , se convierte además en N -acetilserotonina mediante la acción de la serotonina N- acetiltransferasa , utilizando acetil-CoA . [34] El paso final en la vía implica la metilación del grupo hidroxilo de la N -acetilserotonina por la hidroxiindol O -metiltransferasa , con S -adenosil metionina como donante de metilo , para producir melatonina. [34]

En bacterias , protistas , hongos y plantas, la síntesis de melatonina también involucra al triptófano como intermediario, pero se origina indirectamente en la vía del shikimato. La vía comienza con D -eritrosa 4-fosfato y fosfoenolpiruvato y, en las células fotosintéticas , implica además dióxido de carbono . Si bien las reacciones biosintéticas posteriores comparten similitudes con las de los animales, existen ligeras variaciones en las enzimas involucradas en las etapas finales. [35] [36]

La hipótesis de que la síntesis de melatonina ocurre dentro de las mitocondrias y los cloroplastos sugiere una importancia evolutiva y funcional de la melatonina en el metabolismo energético celular y los mecanismos de defensa contra el estrés oxidativo, lo que refleja los orígenes antiguos de la molécula y sus funciones multifacéticas en diferentes dominios de la vida . [37]

Mecanismo

Mecanismo de biosíntesis de melatonina.

El mecanismo de biosíntesis de melatonina se inicia con la hidroxilación del L -triptófano, un proceso que requiere que el cofactor tetrahidrobiopterina (THB) reaccione con el oxígeno y el sitio activo hierro de la triptófano hidroxilasa. Aunque no se comprende del todo el mecanismo completo, se han propuesto dos mecanismos principales:

El primer mecanismo implica una transferencia lenta de un electrón del THB al oxígeno molecular (O 2 ), produciendo potencialmente un superóxido ( O−2). Este superóxido podría luego recombinarse con el radical THB para formar 4a-peroxipterina. La 4a-peroxipterina puede reaccionar con el sitio activo hierro (II) para crear un intermedio hierro-peroxipterina o transferir directamente un átomo de oxígeno al hierro, facilitando la hidroxilación del L -triptófano.

Alternativamente, el segundo mecanismo propone que el oxígeno interactúe primero con el sitio activo hierro (II), formando superóxido de hierro (III). Esta molécula luego podría reaccionar con THB para formar un intermedio de hierro-peroxipterina.

Tras la formación de óxido de hierro (IV) a partir del intermedio hierro-peroxipterina, este óxido ataca selectivamente un doble enlace para producir un carbocatión en la posición C5 del anillo de indol. Un desplazamiento posterior de 1,2 del hidrógeno y la pérdida de uno de los dos átomos de hidrógeno en C5 restaurarían la aromaticidad , produciendo 5-hidroxi- L -triptófano. [38]

La descarboxilación del 5-hidroxi- L -triptófano para producir 5-hidroxitriptamina es facilitada por una enzima descarboxilasa con piridoxal fosfato (PLP) como cofactor. [39] El PLP forma una imina con el derivado de aminoácido, lo que facilita la ruptura del enlace carbono-carbono y la liberación de dióxido de carbono. La protonación de la amina derivada del triptófano restablece la aromaticidad del anillo de piridina , dando lugar a la producción de 5-hidroxitriptamina y PLP. [40]

Se supone que la serotonina N -acetiltransferasa, con el residuo de histidina His122, desprotona la amina primaria de la 5-hidroxitriptamina. Esta desprotonación permite que el par solitario de la amina ataque al acetil-CoA, formando un intermedio tetraédrico . El tiol de la coenzima A actúa entonces como grupo saliente cuando es atacado por una base general, produciendo N -acetilserotonina. [41]

El paso final en la biosíntesis de melatonina implica la metilación de N -acetilserotonina en la posición hidroxilo por SAM, lo que resulta en la producción de S -adenosil homocisteína (SAH) y melatonina. [40] [42]

Regulación

En los vertebrados, la secreción de melatonina está regulada mediante la activación del receptor adrenérgico beta-1 por la hormona norepinefrina . [43] La norepinefrina aumenta la concentración de AMPc intracelular a través de receptores beta-adrenérgicos , que a su vez activa la proteína quinasa A (PKA) dependiente de AMPc. Luego, la PKA fosforila la arilalquilamina N -acetiltransferasa (AANAT), la penúltima enzima en la vía de síntesis de melatonina. Cuando se expone a la luz del día, cesa la estimulación noradrenérgica, lo que lleva a la degradación inmediata de la proteína por proteólisis proteasomal . [44] La producción de melatonina se reinicia por la noche, una fase conocida como inicio de melatonina en la penumbra .

La luz azul, especialmente dentro del rango de 460 a 480  nm , inhibe la biosíntesis de melatonina, [45] y el grado de supresión es directamente proporcional a la intensidad y duración de la exposición a la luz. Históricamente, los seres humanos en climas templados experimentaban una exposición limitada a la luz azul durante los meses de invierno, recibiendo principalmente luz de fuentes que emitían predominantemente luz amarilla, como los incendios. [46] Las bombillas incandescentes utilizadas ampliamente durante el siglo XX emitían niveles relativamente bajos de luz azul. [47] Se ha descubierto que la luz que contiene sólo longitudes de onda superiores a 530 nm no suprime la melatonina en condiciones de luz brillante. [48] ​​El uso de gafas que bloqueen la luz azul en las horas previas a la hora de acostarse puede mitigar la supresión de melatonina. [49] Además, se recomienda el uso de gafas protectoras azules durante las últimas horas antes de acostarse para las personas que necesitan adaptarse a una hora de acostarse más temprana, ya que la melatonina facilita el inicio del sueño. [50]

Metabolismo

La melatonina se metaboliza con una vida media de eliminación que oscila entre 20 y 50 minutos. [51] [2] [52] La vía metabólica primaria transforma la melatonina en 6-hidroximelatonina, que luego se conjuga con sulfato y se excreta en la orina como producto de desecho. [53]

Medición

Tanto para fines clínicos como de investigación, los niveles de melatonina en humanos se pueden determinar mediante análisis de saliva o plasma sanguíneo. [54]

Utilizar como medicamento y suplemento.

La melatonina se utiliza como medicamento recetado y como suplemento dietético de venta libre para el tratamiento de los trastornos del sueño , incluido el insomnio y diversos trastornos del ritmo circadiano del sueño, como el trastorno de la fase retrasada del sueño , el trastorno del desfase horario y el trastorno del sueño por trabajo por turnos . [55] Además de la melatonina, en medicina se utilizan una variedad de agonistas sintéticos del receptor de melatonina , a saber, ramelteón , tasimelteón y agomelatina . [56] [57]

Un estudio publicado por el Journal of the American Medical Association (JAMA) en abril de 2023 encontró que un 12% de las 30 preparaciones de productos de melatonina analizadas tenían cantidades de melatonina dentro del ±10% de las cantidades especificadas en sus etiquetas. Se encontró que algunos suplementos contenían hasta un 347% del contenido de melatonina declarado. En Europa, la melatonina está clasificada como ingrediente farmacéutico activo , destacando la supervisión regulatoria de su uso y distribución. Por el contrario, a partir de 2022 , Estados Unidos estaba considerando la inclusión de melatonina en las prácticas de preparación farmacéutica . Un estudio anterior de 2022 concluyó que el consumo de productos de melatonina no regulados puede exponer a las personas, incluidos los niños, a cantidades de melatonina que oscilan entre 40 y 130 veces más que los niveles recomendados cuando los productos se usan "según las indicaciones". [58]

Historia

Descubrimiento

El descubrimiento de la melatonina está vinculado al estudio de los cambios de color de la piel en algunos anfibios y reptiles, fenómeno observado inicialmente mediante la administración de extractos de glándula pineal. [59] [60] En 1917, Carey Pratt McCord y Floyd P. Allen descubrieron que los extractos alimentarios de las glándulas pineales de las vacas hacían que la piel de los renacuajos se aclarara al contraer los melanóforos epidérmicos oscuros . [61] [62]

La hormona melatonina fue aislada en 1958 por Aaron B. Lerner , profesor de dermatología , y su equipo en la Universidad de Yale . Motivados por la posibilidad de que una sustancia de la glándula pineal pudiera ser beneficiosa en el tratamiento de enfermedades de la piel , extrajeron e identificaron la melatonina de extractos de la glándula pineal bovina. [63] Investigaciones posteriores a mediados de la década de 1970 realizadas por Lynch y otros demostraron que la producción de melatonina sigue un ritmo circadiano en las glándulas pineales humanas. [64]

La primera patente para el uso terapéutico de la melatonina como ayuda para dormir en dosis bajas se concedió a Richard Wurtman en el Instituto de Tecnología de Massachusetts en 1995. [65]

Etimología

La etimología de la melatonina proviene de sus propiedades aclarantes de la piel. Como se detalla en su publicación en el Journal of the American Chemical Society , [66] Lerner y sus colegas propusieron el nombre melatonina, derivado de las palabras griegas melas , que significa "negro" u "oscuro", y tonos , que significa "trabajo". [67] 'color' [68] o 'suprimir'. [69] Esta convención de nomenclatura sigue la de la serotonina , otro agente que afecta el color de la piel, descubierto en 1948 como un modulador del tono vascular , que influyó en su nombre en función de su efecto vasoconstrictor sérico . [70] La melatonina recibió así un nombre acertado para reflejar su papel en la prevención del oscurecimiento de la piel, destacando la intersección de la bioquímica y la lingüística en el descubrimiento científico. [66]

Ocurrencia

animales

En los vertebrados, la melatonina se produce en la oscuridad, por lo general durante la noche, por la glándula pineal , una pequeña glándula endocrina [71] ubicada en el centro del cerebro pero fuera de la barrera hematoencefálica . La información clara/oscura llega a los núcleos supraquiasmáticos desde las células ganglionares fotosensibles de la retina de los ojos [72] [73] en lugar de la señal de melatonina (como se postuló alguna vez). Conocida como "la hormona de la oscuridad", la aparición de melatonina al anochecer promueve la actividad en los animales nocturnos (activos durante la noche) y el sueño en los diurnos, incluidos los humanos. [74]

Muchos animales utilizan la variación en la duración de la producción de melatonina cada día como reloj estacional. [75] En animales, incluidos los humanos, [76] el perfil de síntesis y secreción de melatonina se ve afectado por la duración variable de la noche en verano en comparación con el invierno. Por tanto, el cambio en la duración de la secreción sirve como señal biológica para la organización de funciones estacionales ( fotoperiódicas ) dependientes de la duración del día, como la reproducción, el comportamiento, el crecimiento del pelaje y la coloración del camuflaje en los animales estacionales. [76] En los reproductores estacionales que no tienen períodos de gestación largos y que se aparean durante más horas de luz, la señal de melatonina controla la variación estacional en su fisiología sexual, y la melatonina exógena puede inducir efectos fisiológicos similares en animales, incluidos los minás [77 ] y hámsteres. [78] La melatonina puede suprimir la libido al inhibir la secreción de la hormona luteinizante y la hormona estimulante del folículo de la glándula pituitaria anterior , especialmente en mamíferos que tienen una temporada de reproducción cuando las horas de luz son largas. La melatonina reprime la reproducción de las reproductoras de días largos y la melatonina estimula la reproducción de las reproductoras de días cortos .

Durante la noche, la melatonina regula la leptina , bajando sus niveles.

Los cetáceos han perdido todos los genes para la síntesis de melatonina, así como los de los receptores de melatonina. [79] Se cree que esto está relacionado con su patrón de sueño unihemisférico (un hemisferio cerebral a la vez). Se han encontrado tendencias similares en los sirenios . [79]

Plantas

Hasta su identificación en plantas en 1987, durante décadas se pensó que la melatonina era principalmente una neurohormona animal. Cuando se identificó la melatonina en los extractos de café en la década de 1970, se creía que era un subproducto del proceso de extracción. Sin embargo, posteriormente se encontró melatonina en todas las plantas investigadas. Está presente en todas las diferentes partes de las plantas, incluidas hojas, tallos, raíces, frutos y semillas, en proporciones variables. [8] [80] Las concentraciones de melatonina difieren no solo entre especies de plantas, sino también entre variedades de la misma especie dependiendo de las condiciones agronómicas de crecimiento, variando desde picogramos hasta varios microgramos por gramo. [36] [81] Se han medido concentraciones de melatonina notablemente altas en bebidas populares como el café, el té, el vino y la cerveza, y en cultivos como el maíz, el arroz, el trigo, la cebada y la avena. [8] En algunos alimentos y bebidas comunes, incluido el café [8] y las nueces, [82] se ha estimado o medido que la concentración de melatonina es lo suficientemente alta como para elevar el nivel de melatonina en sangre por encima de los valores iniciales diurnos.

Aunque no se ha establecido claramente el papel de la melatonina como hormona vegetal, sí está bien establecida su participación en procesos como el crecimiento y la fotosíntesis. En algunas especies de plantas sólo se ha demostrado evidencia limitada de ritmos circadianos endógenos en los niveles de melatonina y no se han descrito receptores unidos a membranas análogos a los conocidos en animales. Más bien, la melatonina desempeña funciones importantes en las plantas como regulador del crecimiento, así como protector del estrés ambiental. Se sintetiza en las plantas cuando están expuestas tanto a estreses biológicos, por ejemplo, infecciones por hongos, como a estreses no biológicos como temperaturas extremas, toxinas, aumento de la salinidad del suelo , sequía, etc. [36] [83] [84]

"El estrés oxidativo inducido por herbicidas se ha mitigado experimentalmente in vivo en un arroz transgénico con alto contenido de melatonina ". [85] [86]

La resistencia a las enfermedades fúngicas es otro papel. La melatonina añadida aumenta la resistencia en Malus prunifolia contra Diplocarpon mali . [86] [87] También actúa como inhibidor del crecimiento de hongos patógenos, incluidos Alternaria , Botrytis y Fusarium spp. Disminuye la velocidad de infección. Como tratamiento de semillas , protege Lupinus albus de los hongos. "Ralentiza drásticamente la infección por Pseudomonas syringae del tomate DC3000, que infecta a Arabidopsis thaliana e infecta a Nicotiana benthamiana ". [87]

Hongos

Se ha observado que la melatonina reduce la tolerancia al estrés en Phytophthora infestans en sistemas de patógenos vegetales. [88] La empresa farmacéutica danesa Novo Nordisk ha utilizado levadura genéticamente modificada ( Saccharomyces cerevisiae ) para producir melatonina. [89]

bacterias

La melatonina es producida por α-proteobacterias y cianobacterias fotosintéticas. No hay ningún informe sobre su aparición en arqueas, lo que indica que la melatonina se originó en bacterias [11] que probablemente evitaban que las primeras células sufrieran los efectos dañinos del oxígeno en la atmósfera de la Tierra primitiva. [10]

Novo Nordisk ha utilizado Escherichia coli modificada genéticamente para producir melatonina. [90] [91]

Productos alimenticios

Se ha informado que la melatonina de origen natural se encuentra en alimentos que incluyen cerezas ácidas en niveles de aproximadamente 0,17 a 13,46 ng/g, [92] plátanos, ciruelas, uvas, arroz, cereales, hierbas, [93] aceite de oliva, vino , [94] y cerveza. [95] El consumo de leche y guindas puede mejorar la calidad del sueño. [96] Cuando las aves ingieren alimentos vegetales ricos en melatonina, como el arroz, la melatonina se une a los receptores de melatonina en sus cerebros. [97] Cuando los humanos consumen alimentos ricos en melatonina, como el plátano, la piña y la naranja, los niveles sanguíneos de melatonina aumentan significativamente. [98]

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