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Estimulador de los genes del interferón

El estimulador de genes de interferón ( STING ), también conocido como proteína transmembrana 173 ( TMEM173 ) y MPYS / MITA / ERIS es una proteína que en los humanos está codificada por el gen STING1 . [5]

STING juega un papel importante en la inmunidad innata . STING induce la producción de interferón tipo I cuando las células se infectan con patógenos intracelulares, como virus , micobacterias y parásitos intracelulares . [6] El interferón tipo I , mediado por STING, protege a las células infectadas y a las células cercanas de la infección local al unirse a la misma célula que lo secreta ( señalización autocrina ) y a las células cercanas ( señalización paracrina ). Por lo tanto, juega un papel importante, por ejemplo, en el control de la infección por norovirus . [7]

STING funciona como un sensor directo de ADN citosólico (CDS) y como una proteína adaptadora en la señalización del interferón tipo I a través de diferentes mecanismos moleculares. Se ha demostrado que activa los factores de transcripción descendentes STAT6 e IRF3 a través de TBK1 , que son responsables de la respuesta antiviral y la respuesta inmune innata contra patógenos intracelulares . [8]

Estructura

Arquitectura de la proteína STING humana

Los aminoácidos 1 a 379 del STING humano incluyen las 4 regiones transmembrana (TM) y un dominio C-terminal . El dominio C-terminal (CTD: aminoácidos 138 a 379) contiene el dominio de dimerización (DD) y la cola carboxiterminal (CTT: aminoácidos 340 a 379). [8]

El STING forma un dímero simétrico en la célula. El dímero STING se parece a una mariposa, con una hendidura profunda entre los dos protómeros. Los residuos hidrofóbicos de cada protómero STING forman interacciones hidrofóbicas entre sí en la interfaz. [8] [9]

Expresión

STING se expresa en células hematopoyéticas en tejidos linfoides periféricos , incluidos linfocitos T , células NK , células mieloides y monocitos . También se ha demostrado que STING se expresa en gran medida en pulmón, ovario , corazón, músculo liso , retina , médula ósea y vagina. [10] [11]

Localización

La localización subcelular de STING se ha dilucidado como una proteína del retículo endoplasmático . Además, es probable que STING se asocie en estrecha proximidad con la membrana del retículo endoplásmico asociada a las mitocondrias (MAM) , la interfaz entre la mitocondria y el retículo endoplasmático. [12] Durante la infección intracelular, STING puede relocalizarse desde el retículo endoplásmico a las vesículas perinucleares potencialmente involucradas en el transporte mediado por exocistos . [12] También se ha demostrado que STING se colocaliza con proteínas de autofagia, la cadena ligera 3 de la proteína 1 asociada a microtúbulos (LC3) y la proteína 9A relacionada con la autofagia , después de la estimulación del ADN bicatenario, lo que sugiere su presencia en el autofagosoma . [13]

Función

STING media la producción de interferón tipo I en respuesta al ADN intracelular y una variedad de patógenos intracelulares, incluidos virus , bacterias intracelulares y parásitos intracelulares . [14] Tras la infección, STING de las células infectadas puede detectar la presencia de ácidos nucleicos de patógenos intracelulares y luego inducir la producción de interferón β y más de 10 formas de interferón α . El interferón tipo I producido por las células infectadas puede encontrar y unirse al receptor de interferón alfa/beta de las células cercanas para protegerlas de la infección local.

Inmunidad antiviral

STING genera una potente inmunidad de interferón tipo I contra la infección viral. Después de la entrada del virus , los ácidos nucleicos virales están presentes en el citosol de las células infectadas. Varios sensores de ADN, como DAI , ARN polimerasa III , IFI16 , DDX41 y cGAS , pueden detectar ácidos nucleicos extraños . Después de reconocer el ADN viral, los sensores de ADN inician las vías de señalización descendentes activando la respuesta de interferón mediada por STING. [15]

Se ha demostrado que el adenovirus , el virus del herpes simple , HSV-1 y HSV-2, así como el virus de ARN de cadena negativa , el virus de la estomatitis vesicular (VSV), pueden activar una respuesta inmune innata dependiente de STING . [14]

La deficiencia de STING en ratones provocó una susceptibilidad letal a la infección por HSV-1 debido a la falta de una respuesta exitosa al interferón tipo I. [16]

La mutación puntual de la serina -358 reduce la activación de STING-IFN en los murciélagos y se sugiere que le da a los murciélagos su capacidad de servir como huéspedes reservorios. [17]

Contra bacterias intracelulares

Se ha demostrado que las bacterias intracelulares, Listeria monocytogenes , estimulan la respuesta inmunitaria del huésped a través de STING. [18] STING puede desempeñar un papel importante en la producción de quimiocinas MCP-1 y CCL7 . Los monocitos deficientes en STING son intrínsecamente defectuosos en la migración al hígado durante la infección por Listeria monocytogenes . De esta manera, STING protege al huésped de la infección por Listeria monocytogenes regulando la migración de monocitos . Es probable que la activación de STING esté mediada por el di-AMP cíclico secretado por bacterias intracelulares. [18] [19]

Otro

El STING puede ser una molécula importante para la inmunidad protectora contra organismos infecciosos. Por ejemplo, los animales que no pueden expresar el STING son más susceptibles a la infección por VSV , HSV-1 y Listeria monocytogenes , lo que sugiere su posible correlación con las enfermedades infecciosas humanas. [20]

Papel en la inmunidad del huésped

Aunque el IFN tipo I es absolutamente crítico para la resistencia a los virus, hay una creciente literatura sobre el papel negativo del interferón tipo I en la inmunidad del huésped mediada por STING. Se ha demostrado que el motivo de ADN de tallo-bucle rico en AT en el genoma de Plasmodium falciparum y Plasmodium berghei y el ADN extracelular de Mycobacterium tuberculosis activan el interferón tipo I a través de STING. [21] [22] La perforación de la membrana del fagosoma mediada por el sistema de secreción ESX1 permite que el ADN micobacteriano extracelular acceda a los sensores de ADN citosólico del huésped, induciendo así la producción de interferón tipo I en los macrófagos. La firma alta de interferón tipo I conduce a la patogénesis de M. tuberculosis y a una infección prolongada. [22] La respuesta de interferón tipo I mediada por STING-TBK1-IRF es central para la patogénesis de la malaria cerebral experimental en animales de laboratorio infectados con Plasmodium berghei . Los ratones de laboratorio deficientes en la respuesta de interferón tipo I son resistentes a la malaria cerebral experimental. [21]

Mecanismos de señalización STING

Señalización STING

STING media la respuesta inmunitaria al interferón tipo I al funcionar como un sensor directo de ADN y una proteína adaptadora de señalización . Tras la activación, STING estimula la actividad de TBK1 para fosforilar IRF3 o STAT6 . Los IRF3 y STAT6 fosforilados se dimerizan y luego ingresan al núcleo para estimular la expresión de genes involucrados en la respuesta inmunitaria del huésped, como IFNB , CCL2 , CCL20 , etc. [8] [23]

Varios informes sugirieron que STING está asociado con la activación de la autofagia selectiva. [13] Se ha demostrado que Mycobacterium tuberculosis produce ligandos de ADN citosólico que activan STING, lo que resulta en la ubiquitinación de bacterias y el posterior reclutamiento de proteínas relacionadas con la autofagia , todas las cuales son necesarias para la orientación autofágica "selectiva" y la defensa innata contra M. tuberculosis . [24]

En resumen, STING coordina múltiples respuestas inmunes a la infección, incluida la inducción de interferones y la respuesta dependiente de STAT6 y la respuesta de autofagia selectiva. [8]

Como sensor de ADN citosólico

Se detectaron dinucleótidos cíclicos (moléculas de señalización de segundo mensajero producidas por diversas especies bacterianas) en el citosol de células de mamíferos durante la infección intracelular por patógenos; esto conduce a la activación de TBK1 - IRF3 y a la producción posterior de interferón tipo I. [8] [25] Se ha demostrado que STING se une directamente al di-GMP cíclico , y este reconocimiento conduce a la producción de citocinas , como el interferón tipo I , que son esenciales para la eliminación exitosa de patógenos. [26]

Como adaptador de señalización

DDX41 , un miembro de la familia DEXDc de helicasas , en las células dendríticas mieloides reconoce el ADN intracelular y media la respuesta inmune innata a través de la asociación directa con STING. [27] También se ha demostrado que otros sensores de ADN ( DAI , ARN polimerasa III , IFI16 ) activan STING a través de interacciones directas o indirectas. [15]

La sintetasa de GMP-AMP cíclico (cGAS), que pertenece a la familia de las nucleotidiltransferasas , es capaz de reconocer el contenido de ADN citosólico e inducir una respuesta de interferón dependiente de STING mediante la producción de un mensajero secundario, el monofosfato de guanosina cíclico-monofosfato de adenosina (GMP-AMP cíclico o cGAMP). Una vez que se activa el STING unido al GMP-AMP cíclico , mejora la actividad de TBK1 para fosforilar IRF3 y STAT6 para la respuesta de interferón tipo I posterior . [28] [29]

Se ha propuesto que el calcio intracelular juega un papel importante en la respuesta de la vía STING. [30]

Véase también

Referencias

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Lectura adicional