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Di-AMP cíclico

El di-AMP cíclico (también llamado c-di-AMP y c-di-adenosina monofosfato ) es un segundo mensajero utilizado en la transducción de señales en bacterias y arqueas . [1] [2] [3] Está presente en muchas bacterias Gram-positivas , algunas especies Gram-negativas y arqueas del filo Euryarchaeota . [2] [3]

Estructura cristalina del di-AMP cíclico

Es uno de los muchos segundos mensajeros de nucleótidos omnipresentes, incluidos el monofosfato de adenosina cíclico (cAMP), el monofosfato de guanosina cíclico (cGMP), el pentafosfato de guanosina ((p)ppGpp) y el di-GMP cíclico (c-di-GMP). El c-di-AMP es un nucleótido de señalización utilizado en vías de señalización que desencadenan resultados mediante el uso de proteínas receptoras o diana para detectar concentraciones de c-di-AMP en la célula.

En las bacterias, el di-AMP cíclico se ha implicado en el control del crecimiento, la homeostasis de la pared celular, la formación de biopelículas bacterianas y la expresión de genes de virulencia, la regulación y las respuestas al estrés térmico y osmótico, la esporulación, el transporte de potasio, la lisis y la resistencia a los antibióticos. [2] [4]

En los seres humanos, el di-AMP cíclico se ha relacionado con el control de la respuesta inmunitaria innata y la respuesta antiviral contra patógenos. El dinucleótido también es producido por numerosos patógenos humanos, lo que ha impulsado la exploración de numerosas vías de regulación del c-di-AMP tanto en seres humanos como en bacterias.

Síntesis

El di-AMP cíclico es sintetizado por una enzima diadenilato ciclasa unida a la membrana (también llamada diadenilil ciclasa, CdA y DAC) llamada CdaA (DacA). DacA condensa dos moléculas de ATP para producir c-di-AMP, liberando dos pirofosfatos en el proceso. [5] [6] DacA requiere un cofactor de iones metálicos de manganeso o cobalto. [7] La ​​mayoría de las bacterias poseen solo una enzima DAC, pero algunas bacterias como B. subtilis poseen dos enzimas DAC adicionales (DisA y CdaS). [2]

La síntesis de di-AMP cíclico se inhibe por la mutación I154F de GImM en la bacteria Lactococcus lactis . GImM es la enzima fosfoglucosamina mutasa que interconvierte la glucosamina-6-fosfato en glucosamina-1-fosfato para luego formar peptidoglicano de la pared celular y otros polímeros. [4] La mutación I154F inhibe la actividad de CdA al unirse a ella con más fuerza que la de GImM de tipo salvaje. [4] Por lo tanto, GImM modula los niveles de c-di-AMP.

La síntesis se regula de varias maneras, incluida la inhibición por retroalimentación negativa y la regulación positiva a través de una disminución de la fosfodiesterasa. [2]

Reacción de síntesis y degradación de c-di-AMP

Degradación

Las enzimas fosfodiesterasas (PDE) degradan el di-AMP cíclico a la molécula lineal 5'-pApA (fosfadenilil adenosina). La 5'-pApA también está involucrada en un ciclo de inhibición por retroalimentación que limita la hidrólisis de c-di-AMP dependiente del gen GdpP, lo que conduce a niveles elevados de c-di-AMP. [8]

Regulación

Dado que el di-AMP cíclico es un nucleótido de señalización, se presume que se adhiere a las mismas vías de regulación, donde los cambios ambientales son detectados por enzimas de síntesis o degradación, que modulan la concentración de enzimas. La regulación del c-di-AMP es fundamental porque los niveles elevados de c-di-AMP conducen a una fisiología anormal, defectos de crecimiento y una virulencia reducida en caso de infección. [9] En algunas bacterias, la pérdida de las fosfodiesterasas que degradan el c-di-AMP conduce a la muerte celular. [9] [10] [11]

Es posible que, además de la regulación enzimática, los niveles intracelulares de c-di-AMP puedan regularse mediante el transporte activo a través de transportadores de resistencia a múltiples fármacos que secretan c-di-AMP desde el citoplasma. Listeria monocytogenes ha demostrado tal efecto. [9]

En altas concentraciones, el di-AMP cíclico se une a los receptores y a las proteínas diana para controlar vías específicas. Los niveles elevados de di-AMP cíclico también se han relacionado con una mayor resistencia a los antibióticos que dañan la pared celular (por ejemplo, las β-lactáminas ) y una reducción de la turgencia celular . [12] [13]

Síntesis de ácidos grasos

El di-AMP cíclico se ha relacionado con la regulación de la síntesis de ácidos grasos en Mycobacterium smegmatis , el crecimiento de S. aureus en condiciones de bajo potasio, la detección de la integridad del ADN en B. subtilis y la homeostasis de la pared celular en múltiples especies. [14] [15] [16] [17]

La actividad de biosíntesis del precursor de la pared celular y, por lo tanto, del precursor del peptidoglicano también puede afectar los niveles de c-di-AMP en la célula. [4] De manera similar, los niveles de c-di-AMP afectan la síntesis del precursor del peptidoglicano, lo que sugiere un fuerte vínculo entre las vías sintéticas del c-di-AMP y del peptidoglicano. [17]

Lisis celular y síntesis de ARN

Se sugiere que el di-AMP cíclico está involucrado en la regulación de la lisis celular. Los estudios han demostrado que las cepas bacterianas mutantes con niveles bajos de di-AMP cíclico se lisaron significativamente más rápido que sus cepas parentales. [4] [18]

El di-AMP cíclico también se ha relacionado con la inhibición de la síntesis de ARN bacteriano. El c-di-AMP estimula la producción de (p)ppGpp, una alarmona involucrada en la respuesta estricta bacteriana . [19]

Vía STING

En las células eucariotas, el c-di-AMP se detecta y posteriormente provoca una respuesta de interferón tipo I (IFN), lo que lleva a la activación de los mecanismos de defensa contra la infección viral. Esta vía de detección y activación involucra a STING, TBK1 e IRF3. [20] [21] El c-di-AMP también puede estimular las células dendríticas, lo que lleva a la activación de las células T. [22]

El c-di-AMP activa la vía inmunitaria innata STING ( estimulador de genes de interferón ) para detectar el ADN dañado. El nucleótido se une a la helicasa DDX41, que a su vez activa la vía STING, o se une directamente a la proteína STING. [23] Se ha identificado al di-AMP cíclico (junto con el 2'3'-cGAMP) como un ligando que induce el cierre del dímero STING, lo que conduce a la polimerización de STING y la activación de la vía. [24] Cuando no se induce una respuesta de IFN de tipo I en respuesta al c-di-AMP, STING no puede reubicarse desde el retículo endoplásmico al citoplasma para la activación de la vía, lo que sugiere que el c-di-AMP es un ligando predominante en la polimerización de STING y, por lo tanto, en la activación, a través de la translocación intracelular. [24] [25]

Véase también

Referencias

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