stringtranslate.com

S1PR1

El receptor 1 de esfingosina-1-fosfato (receptor 1 de S1P o S1PR1), también conocido como gen de diferenciación endotelial 1 (EDG1), es una proteína que en los seres humanos está codificada por el gen S1PR1 . S1PR1 es un receptor acoplado a proteína G que se une a la molécula de señalización bioactiva esfingosina 1-fosfato (S1P). S1PR1 pertenece a una subfamilia de receptores de esfingosina-1-fosfato que comprende cinco miembros (S1PR1-5). [5] S1PR1 se identificó originalmente como un transcrito abundante en células endoteliales [6] y tiene un papel importante en la regulación de la estructura del citoesqueleto de las células endoteliales , la migración, la formación de redes similares a capilares y la maduración vascular. [7] [8] Además, la señalización de S1PR1 es importante en la regulación de la maduración, migración y tráfico de linfocitos . [9] [10]

Estructura

Al igual que los demás miembros de la familia GPCR , S1PR1 está compuesto por siete hélices transmembrana dispuestas en un haz estructuralmente conservado. [5] Al igual que otros GPCR, en la región extracelular S1PR1 está compuesto por tres bucles: ECL1 entre las hélices II y III, ECL2 entre las hélices IV y V y ECL3 entre las hélices VI y VII. En comparación con los demás miembros de la familia, S1PR1 tiene algunas características específicas. El extremo N de la proteína se pliega como una tapa helicoidal por encima de la parte superior del receptor y, por lo tanto, limita el acceso de los ligandos al bolsillo de unión anfipático . Esta marcada anfipaticidad concuerda de hecho con la naturaleza zwitteriónica de S1P. Además, las hélices ECL1 y ECL2 se empaquetan firmemente contra la hélice N-terminal, lo que ocluye aún más el acceso del ligando desde el espacio extracelular. Es probable que la S1P o los análogos de la S1P lleguen al bolsillo de unión desde dentro de la membrana celular y no desde el espacio extracelular, puede ser a través de una abertura entre las hélices I y VII. En comparación con los otros GPCR, esta región es más abierta debido a una posición diferente de las hélices I y II hacia la hélice III. [5] Esta oclusión del espacio de acceso del ligando desde el espacio extracelular también podría explicar la saturación lenta de la unión del receptor en presencia de un exceso de ligando. [11]

Función

Al igual que los demás miembros de la familia GPCR, S1PR1 detecta su ligando desde fuera de la célula y activa vías de señalización intracelular que finalmente conducen a respuestas celulares. La señal se transduce a través de la asociación del receptor con diferentes proteínas G , lo que recluta una serie de sistemas para la amplificación posterior de la señal. [12]

Sistema inmunitario

Tráfico de células inmunes

La S1P y sus receptores desempeñan un papel clave en la regulación del tráfico de células inmunitarias mediante la formación de gradientes que guían a las células inmunitarias entre los tejidos y los compartimentos vasculares. La S1PR1 es fundamental para promover la salida de células T de los órganos linfoides , mientras que los cambios en los niveles de S1P pueden influir en la migración y el posicionamiento de las células inmunitarias en los tejidos linfoides y no linfoides durante la inflamación o la vigilancia inmunitaria. [13]

S1PR1, ubicado principalmente en la membrana celular de la mayoría de los linfocitos, se une al abundante ligando S1P en el torrente sanguíneo para promover la salida de los linfocitos de los órganos linfoides, lo que les permite viajar a los tejidos afectados. S1PR1 responde al gradiente de S1P entre los tejidos linfoides (S1P bajo) y la linfa (S1P alto), lo que facilita el movimiento de las células T a través de la barrera endotelial. [14] Sin embargo, tras la activación de las células T en los órganos linfoides a través de la señalización de citocinas y receptores de células T , se expresa la proteína Cluster of Differentiation 69 ( CD69 ) y forma un complejo con S1PR1. Esta interacción, que involucra el dominio transmembrana CD69 y la hélice-4 de S1PR1, conduce a la internalización y degradación de S1PR1, lo que evita la unión de S1P y la señalización descendente. [15] Este mecanismo da como resultado la retención temporal de linfocitos dentro de los órganos linfáticos, lo que mejora las posibilidades de activación exitosa de los linfocitos, especialmente si la señal de activación inicial fue débil. Tras el encuentro con el antígeno o la estimulación con interferón tipo I en los órganos linfoides, la expresión de S1PR1 disminuye a través de la interacción con CD69 y la regulación negativa del factor de transcripción Kruppel-like factor 2. [16] Las células T efectoras finalmente reexpresan S1PR1 para salir del ganglio linfático y entrar en los tejidos periféricos. Sin embargo, el aumento de los niveles de S1P en los tejidos linfoides, debido a la inhibición de la liasa S1P, la inflamación o los ligandos sintéticos de S1PR1 como FTY720 , pueden bloquear la salida de las células T al disipar el gradiente de S1P, inducir la internalización de S1PR1 y mejorar los contactos de la unión endotelial para cerrar los puertos de salida. [16]

Regulación de células inmunes

La activación de S1PR1 está muy involucrada en la regulación y el desarrollo de las células inmunes . El receptor 1 de esfingosina-1-fosfato también está involucrado en la modulación inmune y directamente involucrado en la supresión de las respuestas inmunes innatas de las células T. [17] Dependiendo de la proteína G acoplada a S1PR1, se logran diversos efectos celulares: G αi y G αo modulan la supervivencia celular, la proliferación y la motilidad ; G α12 y G α13 modulan la remodelación del citoesqueleto y los cambios en la forma celular y G αq modula varias funciones efectoras celulares. [12] Todas las funciones intracelulares ocurren a través de la interacción con Gαi y Gαo: estas dos proteínas reclutan otras proteínas para la amplificación descendente de la señal. [12] Las principales funciones efectoras descendentes del sistema S1P-S1PR1 son las siguientes:

  1. La vía de señalización de la fosfatidilinositol 3-quinasa (PI3K) y de la proteína quinasa B dependiente de lípidos (PKB) aumenta la supervivencia de los linfocitos y otras células inmunes al inhibir la apoptosis .
  2. La fosfoinosítido 3-quinasa (PI3K) y la GTPasa RAC son responsables de la migración de los linfocitos y sus interacciones con otras células o con superficies de tejido conectivo. [12] Los timocitos deficientes en S1PR1 no emigran del timo, lo que resulta en un mayor número de timocitos maduros en el timo y en hiperplasia medular, y pocas células T deficientes en S1PR1 se pueden detectar en la sangre, los ganglios linfáticos , el bazo o los órganos no linfoides en estos modelos de ratón. [9] [10] La proliferación de células inmunes se debe a señales mediadas por S1P a través de la GTPasa RAS y la quinasa regulada por señales extracelulares (ERK). IV) Los aumentos inducidos por la fosfolipasa C (PLC) en los niveles de calcio intracelular permiten la secreción de citocinas y otros mediadores inmunes. [12]

Vasculogénesis

S1PR1 es uno de los principales receptores responsables del crecimiento y desarrollo vascular , al menos durante la embriogénesis . [18] En las células endoteliales vasculares, la unión de S1P a S1PR1 induce migración, proliferación, supervivencia celular y morfogénesis en estructuras similares a capilares. [19] Además, la unión de S1P a S1PR1 está implicada en la formación de uniones adherentes célula-célula , inhibiendo así la permeabilidad paracelular de solutos y macromoléculas . [20] [21] También se demostró in vivo que S1P se sinergiza con factores angiogénicos como FGF-2 y VEGF en la inducción de angiogénesis y maduración vascular a través de S1PR1. [21] [22] mostraron que los ratones S1PR1- KO murieron durante el desarrollo debido a un defecto en la estabilización vascular, lo que sugiere que este receptor es esencial para el desarrollo vascular. En conclusión, varias evidencias confirman que S1P a través de S1PR1 es un potente regulador del crecimiento y desarrollo vascular, al menos durante la embriogénesis. [18]

Importancia clínica

Cáncer

S1PR1 está involucrado en la motilidad de las células cancerosas tras la estimulación por S1P. La vía de señalización involucra a RAC-CDC42 y se correlaciona con la activación de ERK1 y ERK2 . La vía RAC-CDC42 conduce a la migración celular, mientras que la vía ERK conduce a la proliferación y neovascularización [23] [24] demostraron que S1PR1 se induce fuertemente en células endoteliales durante la angiogénesis tumoral y un ARNi contra S1PR1 fue capaz de inhibir la angiogénesis y el crecimiento tumoral. S1PR1 también está involucrado en otros tipos de cáncer: las células de fibrosarcoma migran tras la activación de S1PR1 por S1P a través de la vía dependiente de RAC1-CDC42) [25] [26] y la invasión de células de cáncer de ovario involucra a S1PR1 o S1PR3 y la movilización de calcio. [27]

Esclerosis múltiple

S1PR1 está involucrado en la esclerosis múltiple . Fingolimod , un fármaco que internaliza el receptor, está aprobado como agente modificador de la enfermedad en la esclerosis múltiple. Existen otros moduladores del receptor de esfingosina-1-fosfato . Van Doorn et al. (2010) [28] observaron un fuerte aumento en la expresión de S1PR1 (y S1PR3) en astrocitos hipertróficos tanto en las lesiones activas como inactivas de esclerosis múltiple de pacientes en comparación con los pacientes no afectados.

Evolución

Parálogospara S1PR1Gene[29]

Interacciones

Se ha demostrado que S1PR1 interactúa con el receptor 5-HT1A , [30] GNAI1 , [31] y GNAI3 . [31]

Véase también

Referencias

  1. ^ abc GRCh38: Lanzamiento de Ensembl 89: ENSG00000170989 – Ensembl , mayo de 2017
  2. ^ abc GRCm38: Lanzamiento de Ensembl 89: ENSMUSG00000045092 – Ensembl , mayo de 2017
  3. ^ "Referencia de PubMed humana:". Centro Nacional de Información Biotecnológica, Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU .
  4. ^ "Referencia PubMed de ratón:". Centro Nacional de Información Biotecnológica, Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU . .
  5. ^ abc Hanson MA, Roth CB, Jo E, Griffith MT, Scott FL, Reinhart G, et al. (febrero de 2012). "Estructura cristalina de un receptor acoplado a proteína G lipídica". Science . 335 (6070): 851–855. Bibcode :2012Sci...335..851H. doi :10.1126/science.1215904. PMC 3338336 . PMID  22344443. 
  6. ^ Hla T, Maciag T (junio de 1990). "Una transcripción abundante inducida en la diferenciación de células endoteliales humanas codifica un polipéptido con similitudes estructurales con los receptores acoplados a proteína G". The Journal of Biological Chemistry . 265 (16): 9308–9313. doi : 10.1016/S0021-9258(19)38849-0 . PMID  2160972.
  7. ^ Lee MJ, Van Brocklyn JR, Thangada S, Liu CH, Hand AR, Menzeleev R, et al. (marzo de 1998). "Esfingosina-1-fosfato como ligando para el receptor acoplado a proteína G EDG-1". Science . 279 (5356): 1552–1555. Bibcode :1998Sci...279.1552L. doi :10.1126/science.279.5356.1552. PMID  9488656.
  8. ^ Liu CH, Thangada S, Lee MJ, Van Brocklyn JR, Spiegel S, Hla T (abril de 1999). "Tráfico inducido por ligando del receptor de esfingosina-1-fosfato EDG-1". Biología molecular de la célula . 10 (4): 1179–1190. doi :10.1091/mbc.10.4.1179. PMC 25247 . PMID  10198065. 
  9. ^ ab Allende ML, Dreier JL, Mandala S, Proia RL (abril de 2004). "La expresión del receptor de esfingosina 1-fosfato, S1P1, en las células T controla la emigración tímica". The Journal of Biological Chemistry . 279 (15): 15396–15401. doi : 10.1074/jbc.M314291200 . PMID  14732704.
  10. ^ ab Matloubian M, Lo CG, Cinamon G, Lesneski MJ, Xu Y, Brinkmann V, et al. (enero de 2004). "La salida de linfocitos del timo y de los órganos linfoides periféricos depende del receptor 1 de S1P". Nature . 427 (6972): 355–360. Bibcode :2004Natur.427..355M. doi :10.1038/nature02284. PMID  14737169. S2CID  4371877.
  11. ^ Rosen H, Gonzalez-Cabrera PJ, Sanna MG, Brown S (2009). "Señalización del receptor de esfingosina 1-fosfato". Revisión anual de bioquímica . 78 : 743–768. doi :10.1146/annurev.biochem.78.072407.103733. PMID  19231986.
  12. ^ abcde Rosen H (septiembre de 2005). "Enfoques químicos para los receptores de lisofosfolípidos". Prostaglandinas y otros mediadores lipídicos . 77 (1–4): 179–184. doi :10.1016/j.prostaglandins.2004.09.011. PMID  16099402.
  13. ^ Garris CS, Blaho VA, Hla T, Han MH (julio de 2014). "Señalización del receptor 1 de esfingosina-1-fosfato en células T: tráfico y más allá". Inmunología . 142 (3): 347–353. doi :10.1111/imm.12272. PMC 4080950 . PMID  24597601. 
  14. ^ Chi H (enero de 2011). "Esfingosina-1-fosfato y regulación inmunitaria: tráfico y más allá". Tendencias en ciencias farmacológicas . 32 (1): 16–24. doi :10.1016/j.tips.2010.11.002. PMC 3017656 . PMID  21159389. 
  15. ^ Cibrián D, Sánchez-Madrid F (junio de 2017). "CD69: de marcador de activación a guardián metabólico". Revista Europea de Inmunología . 47 (6): 946–953. doi :10.1002/eji.201646837. PMC 6485631 . PMID  28475283. 
  16. ^ ab Rivera J, Proia RL, Olivera A (octubre de 2008). "La alianza de la esfingosina-1-fosfato y sus receptores en la inmunidad". Nature Reviews. Inmunología . 8 (10): 753–763. doi :10.1038/nri2400. PMC 2600775 . PMID  18787560. 
  17. ^ Sharma N, Akhade AS, Qadri A (abril de 2013). "La esfingosina-1-fosfato suprime la secreción de CXCL8 inducida por TLR de las células T humanas". Journal of Leukocyte Biology . 93 (4): 521–528. doi :10.1189/jlb.0712328. PMID  23345392. S2CID  21897008.
  18. ^ ab Chae SS, Paik JH, Allende ML, Proia RL, Hla T (abril de 2004). "La regulación del desarrollo de las extremidades por el receptor de esfingosina 1-fosfato S1p1/EDG-1 se produce a través del eje hipoxia/VEGF". Biología del desarrollo . 268 (2): 441–447. doi : 10.1016/j.ydbio.2004.01.001 . PMID  15063179.
  19. ^ Lee MJ, Thangada S, Claffey KP, Ancellin N, Liu CH, Kluk M, et al. (octubre de 1999). "Ensamblaje y morfogénesis de uniones adherentes de células endoteliales vasculares inducidas por esfingosina-1-fosfato". Cell . 99 (3): 301–312. doi : 10.1016/S0092-8674(00)81661-X . PMID  10555146. S2CID  1126846.
  20. ^ Sanchez T, Estrada-Hernandez T, Paik JH, Wu MT, Venkataraman K, Brinkmann V, et al. (noviembre de 2003). "La fosforilación y la acción del inmunomodulador FTY720 inhiben la permeabilidad vascular inducida por el factor de crecimiento de células endoteliales vasculares". The Journal of Biological Chemistry . 278 (47): 47281–47290. doi : 10.1074/jbc.M306896200 . PMID  12954648.
  21. ^ ab García JG, Liu F, Verin AD, Birukova A, Dechert MA, Gerthoffer WT, et al. (Septiembre de 2001). "La esfingosina 1-fosfato promueve la integridad de la barrera de las células endoteliales mediante un reordenamiento del citoesqueleto dependiente de Edg". La Revista de Investigación Clínica . 108 (5): 689–701. doi :10.1172/JCI12450. PMC 209379 . PMID  11544274. 
  22. ^ Liu Y, Wada R, Yamashita T, Mi Y, Deng CX, Hobson JP, et al. (octubre de 2000). "Edg-1, el receptor acoplado a proteína G para la esfingosina-1-fosfato, es esencial para la maduración vascular". The Journal of Clinical Investigation . 106 (8): 951–961. doi :10.1172/JCI10905. PMC 314347 . PMID  11032855. 
  23. ^ Pyne NJ, Pyne S (julio de 2010). "Esfingosina 1-fosfato y cáncer" (PDF) . Nature Reviews. Cáncer . 10 (7): 489–503. doi :10.1038/nrc2875. PMID  20555359. S2CID  32955497.
  24. ^ Chae SS, Paik JH, Furneaux H, Hla T (octubre de 2004). "Requerimiento del receptor-1 de esfingosina 1-fosfato en la angiogénesis tumoral demostrado por interferencia de ARN in vivo". The Journal of Clinical Investigation . 114 (8): 1082–1089. doi :10.1172/JCI22716. PMC 522258 . PMID  15489955. 
  25. ^ Fisher KE, Pop A, Koh W, Anthis NJ, Saunders WB, Davis GE (diciembre de 2006). "La invasión de las matrices de colágeno por parte de células tumorales requiere una señalización dependiente de la proteína G inducida por agonistas lipídicos coordinados y de la metaloproteinasa-1 de matriz de tipo membrana". Molecular Cancer . 5 : 69. doi : 10.1186/1476-4598-5-69 . PMC 1762019 . PMID  17156449. 
  26. ^ Nyalendo C, Michaud M, Beaulieu E, Roghi C, Murphy G, Gingras D, et al. (mayo de 2007). "Fosforilación dependiente de Src de la metaloproteinasa de matriz de membrana tipo I en la tirosina citoplasmática 573: papel en la migración de células endoteliales y tumorales" . The Journal of Biological Chemistry . 282 (21): 15690–15699. doi : 10.1074/jbc.M608045200 . PMID  17389600.
  27. ^ Park KS, Kim MK, Lee HY, Kim SD, Lee SY, Kim JM, et al. (abril de 2007). "S1P estimula la migración y la invasión quimiotácticas en células de cáncer de ovario OVCAR3". Comunicaciones de investigación bioquímica y biofísica . 356 (1): 239–244. doi :10.1016/j.bbrc.2007.02.112. PMID  17349972.
  28. ^ Van Doorn R, Van Horssen J, Verzijl D, Witte M, Ronken E, Van Het Hof B, et al. (Septiembre de 2010). "Los receptores 1 y 3 de esfingosina 1-fosfato están regulados positivamente en las lesiones de esclerosis múltiple". Glía . 58 (12): 1465-1476. doi :10.1002/glia.21021. PMID  20648639. S2CID  26000783.
  29. ^ "GeneCards®: La base de datos de genes humanos".
  30. ^ Salim K, Fenton T, Bacha J, Urien-Rodriguez H, Bonnert T, Skynner HA, et al. (mayo de 2002). "Oligomerización de receptores acoplados a proteína G mostrada por co-inmunoprecipitación selectiva". The Journal of Biological Chemistry . 277 (18): 15482–15485. doi : 10.1074/jbc.M201539200 . PMID  11854302.
  31. ^ ab Lee MJ, Evans M, Hla T (mayo de 1996). "Las señales del receptor acoplado a proteína G inducible edg-1 a través de la vía de la proteína quinasa activada por mitógeno/G(i)". The Journal of Biological Chemistry . 271 (19): 11272–11279. doi : 10.1074/jbc.271.19.11272 . PMID  8626678.

Enlaces externos

Este artículo incorpora texto de la Biblioteca Nacional de Medicina de los Estados Unidos , que se encuentra en el dominio público .