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Isatina

La isatina , también conocida como tribulina , es un compuesto orgánico derivado del indol con fórmula C8H5NO2 . El compuesto fue obtenido por primera vez por Otto Linné Erdman [ 1] y Auguste Laurent [2] en 1840 como un producto de la oxidación del tinte índigo por ácido nítrico y ácidos crómicos .

La isatina es un conocido producto natural que se puede encontrar en plantas del género Isatis , en Couroupita guianensis , [3] [4] y también en humanos, como un derivado metabólico de la adrenalina . [5]

Parece un polvo rojo anaranjado y generalmente se emplea como bloque de construcción para la síntesis de una amplia variedad de compuestos biológicamente activos , incluidos antitumorales , [6] antivirales , [7] anti-VIH, [8] y antituberculosos . [9]

El núcleo de isatina también es responsable del color de los tintes “ azul maya ” y “amarillo maya”. [10]


Síntesis

Metodología Sandmeyer

La metodología Sandmeyer es la forma más antigua y sencilla de sintetizar isatina. [11] El método implica la condensación entre hidrato de cloral y una arilamina primaria (por ejemplo, anilina ), en presencia de clorhidrato de hidroxilamina , en sulfato de sodio acuoso para formar una α-isonitrosoacetanilida. El aislamiento de este intermedio y la posterior ciclización electrofílica promovida por ácidos fuertes (por ejemplo, ácido sulfúrico ) proporciona isatina con un rendimiento >75%.

Síntesis de isatina por Sendmeyer
Síntesis de isatina por Sendmeyer


Metodología Stolle

El procedimiento de Stolle se considera la mejor alternativa a la metodología de Sandmeyer para la síntesis de isatinas tanto sustituidas como no sustituidas. [12] En este caso, las arilaminas primarias o secundarias se condensan con cloruro de oxalilo para formar un intermedio de clorooxalilanilida que luego puede ciclarse en presencia de un ácido de Lewis (por ejemplo , tricloruro de aluminio , tetracloruro de titanio , trifluoruro de boro , etc. ).


Otros procedimientos

Los enfoques más recientes para la síntesis de isatinas N-sustituidas implican la oxidación directa de indoles u oxindoles sustituidos disponibles comercialmente con diferentes agentes oxidantes como TBHP , [13] IBX-SO3K , [14] tBuONO [15] etc.

Síntesis de oxidación de la isatina
Síntesis de oxidación de la isatina


Reactividad

La presencia de un anillo aromático , una cetona y una fracción γ-lactámica , le da a la isatina el potencial poco común de ser utilizada como electrófilo y nucleófilo : de hecho, sufre una enorme cantidad de reacciones, como N-sustituciones, sustitución aromática electrófila en las posiciones C-5 y C-7 del anillo de fenilo, adiciones nucleofílicas al grupo carbonilo C-3 , reducciones quimioselectivas , oxidaciones , expansiones de anillo y espiroanulaciones . Debido a esta reactividad única, la isatina se considera uno de los bloques de construcción más valiosos en la síntesis orgánica .

norte-Sustitución

La N -funcionalización del núcleo de isatina se puede obtener fácilmente mediante la desprotonación de la fracción amino, formando la sal de sodio o potasio correspondiente , y la posterior adición de un electrófilo (por ejemplo, haluros de alquilo o de acilo ).

N-alquilación, acilación de isatina
N -alquilación, acilación de isatina

Por otra parte, la N -arilación se consigue normalmente mediante reacciones de acoplamiento cruzado con haluros de arilo utilizando catalizadores de cobre o paladio . [16] [17]

Arilación de isatina
Arilación de isatina

Expansión de anillo

En el campo de la síntesis orgánica , las expansiones de anillo se consideran reacciones valiosas ya que permiten la obtención de anillos de tamaño medio (7-9 átomos) que son difíciles de sintetizar a través de métodos "clásicos". [18]

Hasta la fecha, solo se han publicado unos pocos artículos sobre la expansión de anillos de derivados de isatina. El primero es una reacción multicomponente de un solo paso catalizada por ácido que involucra isatinas, aminouracilos e isooxazolonas para formar isoxazoquinolinas, importantes estructuras en la química médica . [19]

Expansión del anillo de isatina
Expansión del anillo de isatina

En otra reacción multicomponente de un solo recipiente , se ha logrado una expansión única de dos carbonos al reaccionar isatina con indeno-1,3-diona y bromuro de piridinio N-sustituido para formar dibenzo[b,d]azepin-6-onas. [20]

Expansión del anillo de isatina1
Expansión del anillo de isatina1


C-2/C-3adición nucleofílica

La isatina sufre adición nucleofílica en los carbonilos en las posiciones C-2 y C-3 . La regioselectividad del proceso depende en gran medida tanto del sustrato (propiedades de los sustituyentes en el núcleo de la isatina, especialmente los unidos al átomo de nitrógeno) como de las condiciones de reacción ( disolvente , temperatura, etc.). En algunos casos, la adición nucleofílica podría ir seguida de reacciones secundarias ( p. ej. , ciclización , expansión del anillo , apertura del anillo , etc. ).

Ejemplo de adición nucleófila dependiente del disolvente a la isatina [21]

Oxidación

La oxidación de la isatina con peróxido de hidrógeno ( oxidación de Baeyer-Villiger ) o anhídrido crómico produce anhídrido isatoico , [22] [23] [24] un compuesto ampliamente utilizado tanto en productos herbicidas como en química medicinal . El uso de ácido peroxidisulfúrico da lugar a compuestos de 1,4-benzoxazina . [22]

Oxidación de la isatina
Oxidación de la isatina

Dimerización

La dimerización de isatina con KBH 4 en metanol produce indirrubina . [25] Esto representa el componente rojo del pigmento índigo y un compuesto citotóxico altamente efectivo .

Dimerización de la isatina
Dimerización de la isatina

Reducción

La reducción del grupo carbonilo no amida ocurre obviamente para dar oxindol , respectivamente.

Véase también

Referencias

  1. ^ Erdmann, Otto Linné (1840). "Untersuchungen über den Indigo". Revista para la química práctica . 19 (1): 321–362. doi :10.1002/prac.18400190161.
  2. ^ Laurent, Auguste (1840). "Buscar en el índigo". Annales de Chimie et de Physique . 3 (3): 393–434.
  3. ^ Pinto, AC (2001). "La química de las isatinas: una revisión de 1975 a 1999". J. Braz. Chem. Soc . 12 (3): 273. doi : 10.1590/S0103-50532001000300002 .
  4. ^ Bergman, J. (1988). "La estructura y propiedades de algunos constituyentes indólicos en Couroupita guianensis aubl". Tetraedro . 41 (14): 2879. doi :10.1016/S0040-4020(01)96609-8.
  5. ^ Chiyanzu, I. (2003). "Síntesis y evaluación de isatinas y derivados de tiosemicarbazona contra cruzaína, falcipaína-2 y rodesaína". Bioorg. Medicina. Química. Lett . 13 (20): 3527–30. doi :10.1016/S0960-894X(03)00756-X. PMID  14505663.
  6. ^ Mallamo, JP (2006). "Identificación guiada por la estructura de nuevos inhibidores de la quinasa VEGFR-2 mediante síntesis paralela en fase de solución". Bioorg. Med. Chem. Lett . 16 (8): 2158–62. doi :10.1016/j.bmcl.2006.01.063. PMID  16460933.
  7. ^ He, Y. (2006). "Diseño, síntesis y evaluaciones biológicas de nuevos oxindoles como inhibidores no nucleósidos de la transcriptasa inversa del VIH-1". Bioorg. Med. Chem. Lett . 16 (8): 2109–12. doi :10.1016/j.bmcl.2006.01.066. PMID  16464578.
  8. ^ Sriram, D. (2005). "Síntesis y evaluación de la actividad anti-VIH de derivados de isatina beta-tiosemicarbazona". Bioorg. Medicina. Química. Lett . 15 (20): 4451–5. doi :10.1016/j.bmcl.2005.07.046. PMID  16115762.
  9. ^ Bin-Jubair, FAS (2010). "Actividad antituberculosa de la isatina y derivados". Int. J. Res. Pharm. Sci . 1 : 113.
  10. ^ Vuzquez de Agredos-Pascual, ML (2011). "Del azul maya al "amarillo maya": una conexión entre materiales nanoestructurados antiguos a partir de la voltamperometría de micropartículas". Angew. Chem. Int. Ed . 50 (25): 5741–4. doi :10.1002/anie.201100921. PMID  21557419.
  11. ^ Sandmeyer, T. (1919). "Über isonitrosoacetanilida und deren Kondensation zu Isatinen". Helv. Chim. Acta . 2 : 234. doi : 10.1002/hlca.19190020125.
  12. ^ Stollé, R. (1922). "Über N-sustituierte Oxindol und Isatine". J. Prakt. Química. (En alemán) . 105 (1): 137-148. doi :10.1002/prac.19221050111.
  13. ^ Ji, SJ (2014). "Aminación quimioselectiva de indoles catalizada por I2/TBHP". Org. Lett . 16 : 3094–3097.
  14. ^ Kirsch, SF (2015). "Síntesis de isatinas mediante oxidación directa de indoles con IBX-SO3K/NaI". Síntesis . 47 (13): 1937–1943. doi :10.1055/s-0034-1380517.
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  16. ^ Coppola, Gary M. (septiembre de 1987). "Arilación de isatinas. Una ruta directa a los anhídridos arilisatoicos". Journal of Heterocyclic Chemistry . 24 (5): 1249–1251. doi :10.1002/jhet.5570240503.
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  18. ^ Donald, James R.; Unsworth, William P. (3 de julio de 2017). "Reacciones de expansión de anillo en la síntesis de macrociclos y anillos de tamaño medio". Química - Una revista europea . 23 (37): 8780–8799. doi :10.1002/chem.201700467. PMID  28295709.
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  20. ^ Shi, Rong-Guo; Wang, Xiao-Hua; Liu, Ruzhang; Yan, Chao-Guo (2016). "Expansión de anillo de dos carbonos de isatina: una construcción conveniente de un andamiaje de dibenzo[b,d]azepinona". Chemical Communications . 52 (37): 6280–6283. doi :10.1039/c6cc00525j. PMID  27079548. S2CID  36547699.
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  22. ^ ab Reissenweber, Gernot; Mangold, Dietrich (marzo de 1980). "Oxidación de isatinas a anhídridos isatoicos y 2,3-dioxo-1,4-benzoxazinas". Angewandte Chemie Edición Internacional en inglés . 19 (3): 222–223. doi :10.1002/anie.198002221.
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  24. ^ Bao, Yajie; Yan, Yizhe; Xu, Kun; Su, Jihu; Zha, Zhenggen; Wang, Zhiyong (20 de abril de 2015). "Cascada de metilación radical catalizada por cobre/aminación C–H/oxidación para la síntesis de quinazolinonas". The Journal of Organic Chemistry . 80 (9): 4736–4742. doi :10.1021/acs.joc.5b00191. PMID  25849218.
  25. ^ Wang, Cuiling; Yan, Jiaxu; Du, Mo; Burlison, José A.; Li, Chi; Sol, Yanni; Zhao, Danqing; Liu, Jianli (mayo de 2017). "Síntesis en un paso de indirrubinas mediante acoplamiento reductor de isatinas con KBH 4". Tetraedro . 73 (19): 2780–2785. doi :10.1016/j.tet.2017.03.077.

Reseñas

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