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Síndrome de Yunis-Varon

El síndrome de Yunis-Varon (SVY), también llamado displasia cleidocraneal con micrognatia o ausencia de pulgares y afalangia distal , [1] [2] es un trastorno congénito autosómico recesivo [4] multisistémico extremadamente raro [3] que afecta el sistema esquelético , el tejido ectodérmico , el corazón y el sistema respiratorio . Fue descrito por primera vez por Emilio Yunis y Humberto Váron de la Universidad Nacional de Colombia .

Signos y síntomas

Genética

Este síndrome se hereda de forma autosómica recesiva . [4] [6] Se ha descubierto que varias mutaciones en el gen que codifica la FIG4 causan el síndrome de Yunis-Varon. Algunas de estas mutaciones dan lugar a una pérdida completa de la función proteica ; otras implican la sustitución de aminoácidos en residuos muy conservados. No todas las mutaciones del gen FIG4 dan lugar al síndrome de Yunis-Varon. Algunas mutaciones dan lugar a diversas formas de enfermedad de Charcot-Marie-Tooth , esclerosis lateral amiotrófica 11 y polimicrogiria temporooccipital bilateral . [7] [8] [9] [10]

Los pacientes afectados por el síndrome de Yunis-Varon son homocigotos , homocigotos compuestos o heterocigotos compuestos para las mutaciones deletéreas en la FIG4. [11] [12] [13] [14] [15] [16] [ citas excesivas ]

Modelo animal

La degeneración espongiforme de los cerebros de ratones causada por la alteración de la conversión de PI3P a PI(3,5)P2 se asocia con la enfermedad de Charcot-Marie-Tooth humana y la esclerosis lateral amiotrófica (ELA) por la acumulación de las proteínas Lc3II , p62 y LAMP2 , que también contribuye a la enfermedad de los cuerpos de inclusión . [17] La ​​manipulación de este lípido de señalización implica el cultivo de fibroblastos obtenidos por inserción de ETn2-beta ( transposón temprano 2-beta) en el intrón 18 del gen FIG4 en la membrana vacuolar de ratones marcados con temblor pálido (plt). Estos fibroblastos se llenan de grandes vacuolas inmunorreactivas; pero lo que es más importante, su concentración anormal de PI(3,5)P2 demuestra la función conservada de FIG4 mamífero y la falla tardía del eje endosoma - lisosoma responsable de la falta de apoptosis de neuronas y células de Schwann (pero los axones motores grandes aún se pierden mientras que la desmielinización aún ocurre). [18] [19] [20] Por el contrario, los ratones homocigotos defectuosos en FIG4 (FIG4-/-) tienen una reducción de la mielina , especialmente en los nervios ópticos ; pero este detrimento se rescata mediante una sobreexpresión de FIG4 I41T humana en la función de bajo nivel. [21] Mientras que los ratones adultos sin FIG4 tienen cerebros macroscópicamente normales con incrementos en la apoptosis y la densidad neuronal con maduración celular retrasada, los ratones neonatales mantienen todos los defectos neurológicos. [22] [23] La expresión de FIG4 en las células cerebrales del ratón también es comparable a la de la calota , los osteoblastos y las células de la médula ósea. [24]

Fisiopatología

El mecanismo de mutación en FIG4 que causa el síndrome de Yunis-Varon implica alterar la conversión de fosfatidilinositol 3-fosfato (PI3P) a fosfatidilinositol 3,5-bisfosfato lipídico de señalización (PI(3,5)P2). Debido a que esta conversión en las membranas endosómicas cambia dinámicamente con los eventos de fisión y fusión para crear/absorber vesículas de transporte intracelular, se han encontrado vacuolas citoplasmáticas agrandadas en neuronas, músculos y cartílagos de pacientes. [25] [26] Estas se han identificado como vacuolas intracitoplasmáticas (sacos de líquido dentro del citoplasma celular ) que causan una acumulación excesiva de macrófagos vacuolados en la médula ósea y el líquido pericárdico en el corazón. [27] [28] Los líquidos también pueden acumularse en los espacios coroideos debajo de la retina, causando retinopatía serosa central o coriorretinopatía y posiblemente pérdida de la visión. [29] Paradójicamente, la sobreexpresión de FIG4 no produce un fenotipo morfológico obvio de la acumulación de estos fluidos, sino que altera los niveles de PI(3,5)P2, lo que hace que las células sean propensas a la expansión a través de la dilatación de las membranas intracelulares . Por otro lado, la expresión insuficiente mejora el transporte de endosomas y la formación de vesículas/ cuerpos multivesiculares . [30] La disfunción del sistema nervioso central y las anomalías esqueléticas extensas sugieren un papel de la señalización de fosfatidilinositol 3,5-bisfosfato, o PI(3,5)P2, en el desarrollo y mantenimiento del esqueleto. [31]

Diagnóstico

Las características del síndrome de Yunis-Varon incluyen retraso del crecimiento antes y después del nacimiento, crecimiento defectuoso de los huesos del cráneo junto con ausencia total o parcial de los omoplatos y rasgos faciales característicos. [3] [32] [33] Los síntomas adicionales pueden incluir anomalías de los dedos de las manos y/o de los pies, incluida la falta de uñas o dedos de las manos. [32] [34] En la mayoría de los casos, los bebés con este trastorno experimentan graves problemas de alimentación y dificultades respiratorias . Además, los bebés afectados pueden tener defectos cardíacos. Las osteodisplastias o anomalías óseas pueden ser lo suficientemente graves como para volverse fatales en tan solo 10 semanas de edad, lo que hace que la letalidad sea extremadamente común durante la infancia. [35] [36]

Esquelético

Los defectos incluyen displasia cleidocraneal como desarrollo óseo anormal a través de clavículas hipoplásicas (ausentes), macrocraneal inducida (aumento anormal del cráneo) y diástasis (separación) de suturas . [37] El síndrome de Yunis-Varon también causa anomalías digitales ya que la mayoría de los pacientes muestran aplasia (ausencia) de pulgares así como falanges distales o hipoplasia (subdesarrollo) de falange proximal con ausencia y/o agenesia de halluces ' (dedos gordos del pie') falanges distales a veces con ausencia. [38] [39] [40] La displasia pélvica también puede estar presente, causando que las caderas se retraigan y delineen a través de una dislocación bilateral. Estas deformidades además de la microcefalia y la osificación reducida de la enfermedad podrían deberse parcialmente al esqueleto submineralizado del individuo afectado. [37] [41]

Neurológico

Las inclusiones intraneurales (cuerpos dentro de las células neuronales) con degeneración vacuolar son prominentes principalmente en los núcleos talámicos , los núcleos dentados , la corteza cerebelosa y los núcleos olivares inferiores del paciente . [42] La hipoplasia de los lóbulos frontales , el cuerpo calloso , el vermis cerebeloso que conecta los dos hemisferios cerebrales junto con la polimicrogiria que causa un plegamiento excesivo que conduce a una corteza anormalmente gruesa también son fenotipos de este trastorno. [43]

Facial

Los signos obvios del síndrome de Yunis-Varon incluyen fontanelas blandas y grandes , frente alta, ojos prominentes, orejas grandes con lóbulos hipoplásicos, puente nasal bajo, fosas nasales antevertidas , filtrum corto sobre el labio, paladar muy arqueado en el techo de la boca, micrognatia o mandíbula pequeña y cabello escaso ( hipotricosis ) con ausencia de cejas y pestañas. [44] [41] [45]

Tratamiento

Se considera importante la intervención temprana. En el caso de los bebés, se vigilan las dificultades respiratorias y de alimentación. Las terapias utilizadas son "sintomáticas y de apoyo". [46]

Epidemiología

El síndrome de Yunis-Varon se describió hace relativamente poco tiempo, en la década de 1980, y desde entonces se han notificado menos de 15 casos en todo el mundo. Muchos de los niños no sobrevivieron más allá de un año de edad. [34] [6]

Referencias

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