El síndrome ADNP, también conocido como síndrome de Helsmoortel-Van der Aa (HVDAS) , es un trastorno del desarrollo neurológico no hereditario causado por mutaciones en el gen homeobox neuroprotector dependiente de la actividad ( ADNP ). [1] [2]
Las características distintivas del síndrome son discapacidad intelectual, retrasos globales del desarrollo, retrasos globales de la planificación motora y trastorno del espectro autista (TEA) o características autistas. Aunque el síndrome ADNP se identificó recién en 2014, se prevé que sea una de las causas monogénicas más frecuentes de TEA. [3]
En junio de 2022, se han registrado poco más de 275 niños en el Registro de Contactos de la ADNP Kids Research Foundation. [4]
Los síntomas del síndrome ADNP son variables, pero las siguientes son características típicas: [5] [6] [7]
Otros rasgos comúnmente observados incluyen: [5] [6] [7]
Casi todos los niños con síndrome de ADNP presentan retraso en el habla. Se ha observado que la edad promedio para pronunciar las primeras palabras es de 30 meses, con un rango de 7 a 72 meses. [1] Algunos de los individuos estudiados no desarrollaron ninguna habilidad lingüística. [1] Los niños con síndrome de ADNP muestran algún grado de discapacidad intelectual. El grado puede variar de leve (aproximadamente 1 de cada 8 niños) a grave (aproximadamente la mitad de los niños). El control de esfínteres se retrasa en la mayoría de los niños. Se informó pérdida de habilidades previamente adquiridas en una quinta parte de los niños. [1]
La mayoría de los niños con síndrome ADNP tienen características del TEA, aunque con dificultades de socialización menos graves que otros niños con TEA. [9] Durante los años de lactancia y de niñez temprana, se suele informar que los niños tienen una personalidad notablemente feliz. [4]
El síndrome ADNP es causado por mutaciones no hereditarias ( de novo ) en el gen ADNP. [10] El gen ADNP, que abarca alrededor de 40 kb de ADN, se asigna a la posición cromosómica chr20q13.13 en el genoma humano. [9] La proteína producida a partir de este gen ayuda a controlar la actividad ( expresión ) de otros genes a través de un proceso llamado remodelación de la cromatina . La cromatina es la red de ADN y proteínas que empaqueta el ADN en cromosomas. La estructura de la cromatina se puede cambiar (remodelar) para alterar la firmeza con la que se empaqueta el ADN. [2]
Al regular la expresión genética, la proteína ADNP participa en muchos aspectos del crecimiento y el desarrollo. Es particularmente importante para la regulación de los genes implicados en el desarrollo normal del cerebro y probablemente controla la actividad de los genes que dirigen el desarrollo y el funcionamiento de otros sistemas corporales. [2] [6] Estos cambios probablemente expliquen la discapacidad intelectual, las características del TEA y otros signos y síntomas diversos del síndrome ADNP. [2]
Hasta ahora, solo se han descrito como directamente relacionadas las mutaciones de pérdida de función, como las mutaciones de stop-gain o de cambio de marco de lectura. La mayoría de las mutaciones, pero no todas, podrían dar lugar a una proteína truncada. [9]
Si no se descubre que ninguno de los padres es portador del cambio en el gen ADNP, la probabilidad de tener otro hijo con síndrome ADNP es muy baja. Sin embargo, existe una probabilidad muy pequeña de que algunos de los óvulos de la madre o algunos de los espermatozoides del padre sean portadores del cambio en el gen ADNP ( mosaicismo de la línea germinal ). En este caso, los padres a quienes no se les detecta el mismo cambio ADNP que a su hijo en un análisis de sangre aún tienen una probabilidad muy pequeña de tener otro hijo con síndrome ADNP. [4]
El ADNP se ha asociado con anomalías en la vía de la autofagia en la esquizofrenia . [11] A partir de 2023, su papel preciso en el proceso de autofagia está bajo investigación activa. [9] [12]
Se ha demostrado que las mutaciones del ADNP desempeñan un papel tanto en el desarrollo neurológico como en el cáncer . Mutaciones equivalentes pueden provocar un retraso del desarrollo o cáncer, dependiendo de si están presentes o no durante el desarrollo inicial. [9] Un metanálisis exhaustivo de cerebros de individuos con TEA reveló una desregulación de la expresión genética y descarrilamientos de las vías biológicas en el cáncer. La tendencia opuesta de desarrollar una enfermedad u otra (aquí TEA y cáncer, respectivamente) dentro de una población se denomina comorbilidad inversa . [9]
El diagnóstico del síndrome ADNP se establece mediante pruebas genéticas para identificar una o más variantes patogénicas en el gen ADNP.
Las pruebas genéticas moleculares en un niño con retraso del desarrollo o en un individuo mayor con discapacidad intelectual suelen comenzar con un análisis de microarrays cromosómicos . Si esto no es diagnóstico, el siguiente paso suele ser un panel multigénico o la secuenciación del exoma . Las pruebas de un solo gen (análisis de la secuencia de ADNP, seguido de un análisis de deleción/duplicación dirigido al gen) pueden estar indicadas en individuos que presentan signos característicos del síndrome de ADNP. [5]
No existe cura conocida para el síndrome ADNP, por lo que el tratamiento es principalmente sintomático. Puede incluir terapia del habla, ocupacional y física, y programas de aprendizaje especializados según las necesidades individuales. [5] Las intervenciones conductuales tempranas pueden ayudar a los niños con retrasos en el habla a adquirir habilidades de autocuidado, sociales y lingüísticas.
Es posible que se necesiten otros tratamientos para abordar las características neuropsiquiátricas, brindar apoyo nutricional y abordar cualquier hallazgo oftalmológico y cardíaco que pueda coexistir. [5]
Actualmente se están llevando a cabo investigaciones sobre tratamientos que pueden mejorar algunas características de la enfermedad. En 2020, un ensayo clínico de fase 2A realizado por investigadores del Seaver Autism Center del Mount Sinai Hospital sugiere que la ketamina en dosis bajas puede ser eficaz para tratar los síntomas clínicos en niños diagnosticados con síndrome ADNP. [13] [14]
El fármaco peptídico davunetida o NAP, derivado de la proteína ADNP, ha demostrado efectos neuroprotectores en ensayos preclínicos y podría convertirse en un tratamiento para el síndrome ADNP. [15]
El gen se clonó por primera vez en 1998 y el síndrome se describió por primera vez en 2014. [16] La primera Conferencia y Simposio Científico sobre Familias con Síndrome ADNP se celebró el 3 de noviembre de 2019 en el campus de la UCLA en Los Ángeles, California. [17]