Durante su estancia en Nueva York, Isley y su hermano empezaron a grabar doo-wop para sellos locales antes de conseguir un importante contrato con RCA Records en 1959, donde el trío escribió y lanzó su primer sencillo "Shout".
A mediados de los años 70, Isley vivía en Teaneck, Nueva Jersey.
En 1990, Isley consiguió un dúo en el top 10 con Rod Stewart con una versión del éxito de sus hermanos "This Old Heart of Mine (Is Weak for You)", y en 2003 Ronald grabó un álbum en solitario, Here I Am: Bacharach Meets Isley, con Burt Bacharach.
Además, Ron Isley se convirtió en un solicitado cantante hook para R. Kelly, Warren G, 2Pac y UGK.
[6] En 2013, Ronald lanzó su segundo álbum en solitario This Song Is For You bajo el sello eOne.
Ronald recibió una nominación como Artista Independiente de R&B/Soul, en los Soul Train Music Awards.
En septiembre de 2005, se casó con la cantante Kandy Johnson, del dúo JS/Johnson Sisters.
Fue trasladado a un centro de reclusión (Dismas House) en San Luis, Misuri, tras una salida anticipada en octubre.