Las rifamicinas son un grupo de antibióticos que son sintetizados de forma natural por la bacteria Amycolatopsis rifamycinica o de forma artificial. Son una subclase de la familia más grande de ansamicinas . Las rifamicinas son particularmente eficaces contra las micobacterias y, por tanto, se utilizan para tratar la tuberculosis , la lepra y las infecciones por el complejo Mycobacterium avium (MAC).
El grupo de la rifamicina incluye los medicamentos "clásicos" de rifamicina, así como los derivados de rifamicina , rifampicina (o rifampicina), rifabutina , rifapentina , rifalazil y rifaximina . La rifamicina, que se vende con el nombre comercial de Aemcolo, está aprobada en Estados Unidos para el tratamiento de la diarrea del viajero en algunas circunstancias. [1] [2] [3]
El nombre "rifamicina" (originalmente "rifomicina") se deriva de la película francesa de 1955 Rififi . [4] : S402
Streptomyces mediterranei se aisló por primera vez en 1957 a partir de una muestra de suelo recogida cerca de la ciudad costera de St Raphael, en el sur de Francia. El nombre fue dado originalmente por dos microbiólogos que trabajaban con la empresa farmacéutica italiana Group Lepetit SpA en Milán , la italiana Grazia Beretta y Pinhas Margalith de Israel. [5]
En 1969, la bacteria pasó a llamarse Nocardia mediterranei cuando otro científico llamado Thiemann descubrió que tenía una pared celular típica de la especie Nocardia. Luego, en 1986, la bacteria pasó a llamarse nuevamente Amycolatopsis mediterranei , como la primera especie de un nuevo género, porque un científico llamado Lechevalier descubrió que la pared celular carece de ácido micólico y no es capaz de ser infectada por los fagos Nocardia y Rhodococcus. Basado en secuencias de ARN ribosómico 16S , Bala et al. Cambió el nombre de la especie en 2004 a Amycolatopsis rifamycinica .
Las rifamicinas fueron aisladas por primera vez en 1957 a partir de un cultivo de fermentación de Streptomyces mediterranei en el laboratorio del Gruppo Lepetit SpA en Milán por dos científicos llamados Piero Sensi y María Teresa Timbal, en colaboración con el científico israelí Pinhas Margalith. Inicialmente, se descubrió una familia de antibióticos estrechamente relacionados denominada Rifamicina A, B, C, D, E. El único componente de esta mezcla lo suficientemente estable como para aislarlo en forma pura era la Rifamicina B, que lamentablemente era poco activa. Sin embargo, estudios posteriores demostraron que, si bien la rifamicina B era esencialmente inactiva, se oxidaba e hidrolizaba espontáneamente en soluciones acuosas para producir la altamente activa rifamicina S. La simple reducción de rifamicina S produjo la forma de hidroquinona llamada Rifamicina SV, que se convirtió en el primer miembro de este grupo. clase para entrar en uso clínico como antibiótico intravenoso. Una modificación química adicional de la rifamicina SV produjo un análogo mejorado, la rifamida, que también se introdujo en la práctica clínica, pero se limitó de manera similar al uso intravenoso. Después de un extenso programa de modificación, finalmente se produjo rifampicina, que está disponible por vía oral y se ha convertido en un pilar del tratamiento de la tuberculosis [4].
Lepetit solicitó la protección de la patente de Rifamicina B en el Reino Unido en agosto de 1958 y en los EE. UU. en marzo de 1959. La patente británica GB921045 se concedió en marzo de 1963 y la patente estadounidense 3.150.046 se concedió en septiembre de 1964. Se considera ampliamente que el fármaco tiene ayudó a superar el problema de la tuberculosis resistente a los medicamentos en la década de 1960.
Las rifamicinas se han utilizado para el tratamiento de muchas enfermedades, siendo la más importante la tuberculosis relacionada con el VIH. Una revisión sistemática de ensayos clínicos sobre regímenes alternativos para la prevención de la tuberculosis activa en personas VIH negativas con tuberculosis latente encontró que un régimen semanal, observado directamente, de rifapentina con isoniazida durante tres meses era tan efectivo como un régimen diario autoadministrado de isoniazida. durante nueve meses. Pero el régimen de rifapentina-isoniazida tuvo tasas más altas de finalización del tratamiento y tasas más bajas de hepatotoxicidad . Sin embargo, la tasa de eventos adversos limitantes del tratamiento fue mayor en el régimen de rifapentina-isoniazida. [6]
Las rifamicinas tienen un mecanismo de acción único, inhibiendo selectivamente la ARN polimerasa bacteriana dependiente de ADN y no muestran resistencia cruzada con otros antibióticos en uso clínico. Sin embargo, a pesar de su actividad contra bacterias resistentes a otros antibióticos , las propias rifamicinas sufren una frecuencia de resistencia bastante alta. Debido a esto, la rifampicina y otras rifamicinas generalmente se usan en combinación con otros medicamentos antibacterianos. Esto se practica habitualmente en el tratamiento de la tuberculosis y sirve para prevenir la formación de mutantes resistentes a cualquiera de los fármacos de la combinación. La rifampicina mata rápidamente las cepas de bacilos que se dividen rápidamente, así como las células "persistentes", que permanecen biológicamente inactivas durante largos períodos de tiempo que les permiten evadir la actividad antibiótica. [7] Además, la rifabutina y la rifapentina se han utilizado contra la tuberculosis adquirida en pacientes VIH positivos. Aunque el tratamiento de la tuberculosis sigue siendo el uso más importante de la rifampicina, un problema cada vez mayor con las infecciones bacterianas graves resistentes a múltiples fármacos ha llevado al uso de combinaciones de antibióticos que contienen rifampicina para tratarlas.
La actividad antibacteriana de las rifamicinas se basa en la inhibición de la síntesis de ARN bacteriana dependiente del ADN. [8] Esto se debe a la alta afinidad de las rifamicinas por la ARN polimerasa procariótica . La selectividad de las rifamicinas depende del hecho de que tienen una afinidad muy pobre por la enzima análoga de los mamíferos. Los datos de la estructura cristalina del antibiótico unido a la ARN polimerasa indican que la rifamicina bloquea la síntesis provocando fuertes choques estéricos con el oligonucleótido en crecimiento (mecanismo de "oclusión estérica"). [9] [10] Si la rifamicina se une a la polimerasa después de que ha comenzado el proceso de extensión de la cadena, no se observa inhibición en la biosíntesis, lo que coincide con un mecanismo de oclusión estérica. La resistencia de alto nivel en un solo paso a las rifamicinas se produce como resultado de un cambio de un solo aminoácido en la ARN polimerasa dependiente del ADN bacteriano.
La primera información sobre la biosíntesis de las rifamicinas provino de estudios que utilizaron el isótopo estable Carbono-13 y espectroscopia de RMN para establecer el origen del esqueleto de carbono. Estos estudios demostraron que la cadena ansa derivaba del acetato y propionato , al igual que otros antibióticos policétidos . Se demostró que el cromóforo naftalénico deriva de una unidad de propionato acoplada con un resto amino de siete carbonos de origen desconocido. El esquema general de biosíntesis comienza con la unidad inicial poco común, el ácido 3-amino-5-hidroxibenzoico ( AHBA ), a través de la vía del policétido tipo I ( PKS I ), en la que la extensión de la cadena se realiza utilizando 2 unidades de acetato y 8 de propionato. [11] Se cree que el AHBA se originó a partir de la vía Shikimate , sin embargo, esto no se incorporó al mecanismo biosintético. Esto se debe a la observación de que tres análogos de aminoácidos se convirtieron en AHBA en extractos libres de células de A. mediterranei . [12]
El grupo rif es responsable de la biosíntesis de rifamicinas. Contiene genes rifG a rifN , que se demostró que biosintetizan AHBA.[10] Se cree que RifK , rifL , rifM y rifN actúan como transaminasas para formar la canosamina precursora de AHBA. [13] [14] "RifH" codifica la aminoDAHP sintasa que cataliza la condensación entre 1-desoxi-1-imino-d-eritrosa 4-fosfato y fosfoenolpiruvato . [15] RifA a rifE codifican un módulo de policétido sintasa de tipo I, siendo el módulo de carga una péptido sintetasa no ribosomal . En total, rifA-E ensamblan una undecaketida lineal y son seguidas por rifF , que codifica una amida sintasa y hace que la undecaketida se libere y forme una estructura de macrolactama. Además, el grupo rif contiene varias proteínas reguladoras y genes glicosilantes que parecen estar en silencio. Otros tipos de genes parecen realizar modificaciones postsintasa del policétido original.
Lepetit introdujo la rifampicina, una rifamicina activa por vía oral, en 1966. [16] La rifabutina , un derivado de la rifamicina S, fue inventada por el fabricante italiano de medicamentos Achifar en 1975 y llegó al mercado estadounidense en 1992. [16] Hoechst Marion Roussel (ahora parte de Aventis ) introdujo la rifapentina en el mercado estadounidense en 1998, y Achifar la sintetizó en 1965. [17] El uso de rifapentina sigue siendo poco común como tratamiento para la tuberculosis pulmonar , y el tratamiento con rifapentina se administra sobre la base de una cuidadosa selección de pacientes. [18]
La rifaximina es una rifamicina oral comercializada en los EE. UU. por Salix Pharmaceuticals que se absorbe mal en el intestino. Se ha utilizado para tratar la encefalopatía hepática y la diarrea del viajero . [19]
