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resistir

La resistina, también conocida como factor secretor específico del tejido adiposo (ADSF) o proteína rica en cisteína secretada mieloide específica regulada por C/EBP-épsilon (XCP1), es una hormona peptídica rica en cisteína derivada del tejido adiposo que en los seres humanos está codificada por el Gen RETN . [5]

En primates , cerdos y perros, la resistina es secretada por células inmunitarias y epiteliales , mientras que, en roedores, es secretada por el tejido adiposo. La longitud del prepéptido de resistina en humanos es de 108 residuos de aminoácidos y en ratón y rata es de 114 aa; el peso molecular es ~12,5 kDa . La resistina es una hormona derivada del tejido adiposo (similar a una citocina ) cuyo papel fisiológico ha sido objeto de mucha controversia con respecto a su implicación con la obesidad y la diabetes mellitus tipo II ( DM2 ). [6]

Descubrimiento

La resistina fue descubierta en 2001 por el grupo del Dr. Mitchell A. Lazar de la Facultad de Medicina de la Universidad de Pensilvania . [7] Se llamó "resistina" debido a la resistencia a la insulina observada en ratones inyectados con resistina. Se descubrió que la resistina se produce y libera a partir del tejido adiposo para cumplir funciones endocrinas que probablemente estén implicadas en la resistencia a la insulina .

Esta idea surge principalmente de estudios que demuestran que los niveles séricos de resistina aumentan con la obesidad en varios sistemas modelo (humanos, ratas y ratones ). [7] [8] [9] [10] [11] Desde estas observaciones, investigaciones adicionales han relacionado la resistina con otros sistemas fisiológicos como la inflamación y la homeostasis energética . [12] [13] [14]

Este artículo analiza la investigación actual que propone vincular la resistina con la inflamación y la homeostasis energética, incluido su supuesto papel en la resistencia a la insulina en sujetos obesos, un tema revisado por Vidal-Puig y O'Rahilly en 2001, [15] y por MA Lazar en 2007. . [dieciséis]

Inflamación

La inflamación es la primera respuesta inmune innata a la infección o irritación resultante de la acumulación de leucocitos ( neutrófilos , mastocitos , etc.) y su secreción de sustancias químicas biogénicas inflamatorias como histamina , prostaglandinas y citocinas proinflamatorias . Como se ha citado, recientemente se ha descubierto que la resistina también participa en la respuesta inflamatoria. [17] [18] [19] [20]

Para respaldar aún más su perfil inflamatorio, se ha demostrado que la resistina aumenta los eventos transcripcionales, lo que lleva a una mayor expresión de varias citoquinas proinflamatorias que incluyen (pero no se limitan a) interleucina-1 (IL-1), interleucina-6 (IL- 6), interleucina-12 (IL-12) y factor de necrosis tumoral α ( TNF-α ) en una forma mediada por NF-κB (factor nuclear potenciador de cadena ligera kappa de células B activadas mediado). [21] [22] También se ha demostrado que la resistina regula positivamente la molécula 1 de adhesión intercelular ( ICAM1 ), la molécula 1 de adhesión a células vasculares ( VCAM1 ) y el ligando 2 de quimiocina (motivo CC) ( CCL2 ), todos los cuales están ocupados en Vías quimiotácticas implicadas en el reclutamiento de leucocitos en los sitios de infección. [23] La resistina en sí puede ser regulada positivamente por interleucinas y también por antígenos microbianos como el lipopolisacárido , [24] que son reconocidos por los leucocitos. En conjunto, dado que se cree que la resistina contribuye a la resistencia a la insulina, resultados como los mencionados sugieren que la resistina puede ser un vínculo en la conocida asociación entre inflamación y resistencia a la insulina. [25]

De acuerdo, se espera que, si la resistina sirve como vínculo entre la obesidad y la DM2 y al mismo tiempo contribuye a la respuesta inflamatoria, entonces se deberían observar aumentos proporcionales en la inflamación crónica en asociación con la obesidad y la resistencia a la insulina. Datos recientes han demostrado que esto es posible al demostrar correlaciones positivas entre la obesidad, la resistencia a la insulina y la inflamación crónica, [26] [27] que se cree que está dirigida en parte por la señalización de resistina. Esta idea ha sido cuestionada recientemente por un estudio que muestra que los niveles elevados de resistina en personas con enfermedad renal crónica se asocian con una función renal reducida y una inflamación, pero no con la resistencia a la insulina. [28] Sin embargo, con respecto a la resistina y la respuesta inflamatoria, se puede concluir que la resistina tiene características de una citocina proinflamatoria y podría actuar como un nodo clave en enfermedades inflamatorias con o sin resistencia a la insulina asociada.

Esta adipocina se asocia con marcadores de inflamación en el plasma seminal y las concentraciones de resistina seminal se correlacionan positivamente con las de mediadores proinflamatorios como la interleucina-6 (IL-6), la elastasa y el factor de necrosis tumoral-α (TNF-α). Durante la inflamación, las concentraciones de citoquinas y ROS aumentan, y esto puede tener un efecto perjudicial sobre la función reproductiva masculina. [29] Un estudio demostró que había una correlación negativa entre las concentraciones de resistina seminal y la motilidad y vitalidad espermática. (Las concentraciones seminales de resistina fueron significativamente mayores en casos de espermia leucocitaria o si los pacientes eran fumadores). [30]

Obesidad y resistencia a la insulina.

Argumentos para

Gran parte de las hipótesis sobre el papel de la resistina en el metabolismo energético y la DM2 pueden derivarse de estudios que muestran fuertes correlaciones entre la resistina y la obesidad. La premisa es que los niveles séricos de resistina aumentan con el aumento de la adiposidad . [8] [14] [31] [32] Por el contrario, los niveles séricos de resistina disminuyen con la disminución de la adiposidad después del tratamiento médico . [33] Específicamente, la obesidad central (tejido adiposo de la cintura) es la región del tejido adiposo que más contribuye al aumento de los niveles de resistina sérica. [34] Esto es significativo, considerando el vínculo entre la obesidad central y la resistencia a la insulina, dos peculiaridades marcadas de la DM2. [9] [35]

Aunque los niveles de resistina aumentan con la obesidad, se cuestiona si este aumento es responsable de la resistencia a la insulina asociada con el aumento de la adiposidad. [ cita requerida ] Varios informes han demostrado una correlación positiva entre los niveles de resistina y la resistencia a la insulina . [36] [37] [38] [39] Esto está respaldado por informes de correlación entre los niveles de resistina y los sujetos con DM2. [7] [31] [40] [41] Si la resistina contribuye a la patogénesis de la resistencia a la insulina en la DM2, entonces el diseño de fármacos para promover la disminución de la resistina sérica en sujetos con DM2 puede ofrecer beneficios terapéuticos. [42]

La resistina puede aumentar los niveles de lipoproteínas de baja densidad (LDL) circulantes y acelera la acumulación de LDL en las arterias ; el aumento del riesgo de enfermedad cardíaca tiene un impacto adverso en la eficacia de las estatinas , el principal fármaco utilizado para reducir el colesterol en la lucha contra las enfermedades cardiovasculares . [43] En el hígado, la resistina aumenta la producción de LDL y degrada los receptores de LDL, lo que afecta la capacidad de procesar LDL.

Argumentos en contra

La cantidad de evidencia que respalda la teoría del vínculo de resistina entre la obesidad y la DM2 es enorme. [ cita necesaria ] Sin embargo, esta teoría carece del apoyo de toda la comunidad científica , ya que varios estudios presentan evidencia en su contra. [44] [45] [46] Dichos estudios han encontrado concentraciones séricas significativamente menores de resistina con aumento de la adiposidad, [47] [48] [49] lo que sugiere no solo que la resistina está regulada negativamente en sujetos obesos, sino también que la disminución de los niveles de resistina puede contribuir a los vínculos entre la obesidad y la DM2. También se han presentado datos que contradicen la idea de que la pérdida de peso coincide con una disminución de las concentraciones séricas de resistina; en cambio, dichos estudios informan que la pérdida de peso se asocia con aumentos marcados en la resistina sérica. [21] La idea de que la resistina vincula la obesidad con la DM2 está bajo escrutinio; se han realizado informes sobre la expresión ubicua de resistina en muchos tejidos, en lugar de solo aquellos característicos de la obesidad, como los adipocitos [ cita necesaria ] .

Aunque casi tantos científicos se oponen a la teoría como aquellos que la apoyan [ cita requerida ] , hay suficiente evidencia para apoyar la idea de que la resistina tiene algún papel no completamente definido en la homeostasis energética , al mismo tiempo que demuestra propiedades que ayudan a incitar respuestas inflamatorias en sitios de infección .

Estructura

Las estructuras cristalinas de la resistina revelan una composición inusual de varias subunidades que se mantienen unidas mediante interacciones no covalentes que conforman su estructura. La estructura cristalina muestra un conjunto multimérico que consta de enlaces disulfuro que forman hexámeros. Cada subunidad proteica comprende un dominio de "cabeza" tipo sándwich beta rico en disulfuro carboxi-terminal y un segmento de "cola" alfa-helicoidal amino-terminal. Los segmentos de hélice alfa se asocian para formar bobinas de tres hebras, y los enlaces disulfuro entre cadenas expuestos en la superficie median la formación de hexámeros de cola a cola. El dominio globular de la resistina contiene cinco enlaces disulfuro (Cys35-Cys88, Cys47-Cys87, Cys56-Cys73, Cys58-Cys75 y Cys62-Cys77). Esto sugiere que se conservará el patrón de disulfuro.

Los enlaces disulfuro entre cadenas de la resistina y la molécula similar a la resistina β (RELMß) son novedosos porque son altamente solventes cuando se exponen, oscilando entre 84,6% y 89,5%. La exposición promedio a solventes para todos los enlaces disulfuro es del 9,9% y del 16,7% para 1209 enlaces disulfuro entre cadenas. Por lo tanto, los enlaces disulfuro más descubiertos que se encuentran en proteínas intactas son los disulfuros de resistina en alta resolución.

Un mutante de resistina Cys6Ser fue sustancialmente más potente a baja concentración y tuvo un efecto mayor que la resistina de tipo salvaje a alta concentración. Este resultado sugiere que el procesamiento de los enlaces disulfuro entre trímeros puede reflejar un paso obligatorio hacia la activación. Otros resultados también sugieren que tanto la resistina mutante Cys6Ser como la resistina de tipo salvaje se dirigen principalmente al hígado.

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