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Receptor de hormonas esteroides

Los receptores de hormonas esteroides se encuentran en el núcleo , el citosol y también en la membrana plasmática de las células diana. Por lo general, son receptores intracelulares (típicamente citoplasmáticos o nucleares) e inician la transducción de señales para las hormonas esteroides que conducen a cambios en la expresión génica durante un período de tiempo de horas a días. Los receptores de hormonas esteroides mejor estudiados son miembros de la subfamilia 3 de receptores nucleares (NR3) que incluyen receptores para estrógeno (grupo NR3A) [1] y 3-cetosteroides (grupo NR3C). [2] Además de los receptores nucleares, varios receptores acoplados a proteína G y canales iónicos actúan como receptores de superficie celular para ciertas hormonas esteroides.

Un receptor de hormonas esteroides es una molécula proteica ubicada en el citoplasma o el núcleo de la célula que se une específicamente a las hormonas esteroides, como el estrógeno, la progesterona y la testosterona , lo que lleva a la activación o supresión de la expresión genética y las respuestas celulares posteriores. Esta interacción es crucial para mediar los efectos fisiológicos de las hormonas esteroides en varios tejidos y órganos del cuerpo. [3]

Tipos

Los receptores de hormonas esteroides se pueden clasificar en varios tipos según sus ligandos y funciones específicos:

1. Receptores de estrógeno (ER): existen dos subtipos, ERα y ERβ, que se unen a la hormona estrógeno. Regulan la expresión genética en respuesta al estrógeno y desempeñan funciones esenciales en los tejidos reproductivos, el metabolismo óseo y la salud cardiovascular.

2. Receptores de progesterona (PR): los PR se unen a la hormona progesterona y regulan la expresión génica en respuesta a su señalización. Son fundamentales para diversos procesos reproductivos, como la menstruación, el embarazo y el desarrollo de las glándulas mamarias.

3. Receptores de andrógenos (AR): Estos receptores se unen a los andrógenos como la testosterona y la dihidrotestosterona (DHT). Desempeñan papeles clave en el desarrollo y funcionamiento de los órganos reproductivos masculinos, así como en las características sexuales secundarias y el crecimiento muscular.

4. Receptores de glucocorticoides (RG): los RG se unen a glucocorticoides como el cortisol y regulan la expresión génica en respuesta al estrés y a las señales metabólicas. Están involucrados en procesos como la respuesta inmunitaria, el metabolismo y la adaptación al estrés.

5. Receptores de mineralocorticoides (MR): los MR se unen principalmente a mineralocorticoides como la aldosterona y regulan el equilibrio electrolítico y la presión arterial controlando el transporte de iones en las células epiteliales del riñón y otros tejidos. [4]

Receptores nucleares

Los receptores de esteroides de la familia de receptores nucleares son todos factores de transcripción . Dependiendo del tipo de receptor, se encuentran en el citosol y se desplazan al núcleo celular tras la activación, o permanecen en el núcleo esperando a que la hormona esteroide entre y los active. Esta captación en el núcleo se ve facilitada por la señal de localización nuclear (NLS) que se encuentra en la región bisagra del receptor. Esta región del receptor está cubierta por proteínas de choque térmico (HSP) que se unen al receptor hasta que la hormona está presente. Tras la unión de la hormona, el receptor sufre un cambio conformacional que libera la HSP y el receptor, junto con la hormona unida, entran en el núcleo para actuar sobre la transcripción.

Estructura

Los receptores intracelulares de hormonas esteroides comparten una estructura común de cuatro unidades que son funcionalmente homólogas, denominadas "dominios":

  1. Dominio variable : Comienza en el N-terminal y es el dominio más variable entre los diferentes receptores.
  2. Dominio de unión al ADN : Este dominio de unión al ADN (DBD) altamente conservado y ubicado en el centro consta de dos motivos globulares no repetitivos [5] donde el zinc está coordinado con cuatro residuos de cisteína y ningún residuo de histidina . Su estructura secundaria y terciaria es distinta de la de los dedos de zinc clásicos . [6] Esta región controla qué gen se activará. En el ADN, interactúa con el elemento de respuesta hormonal (HRE).
  3. Región de la bisagra : esta área controla el movimiento del receptor hacia el núcleo.
  4. Dominio de unión a hormonas : El dominio de unión a ligando (LBD) moderadamente conservado puede incluir una señal de localización nuclear , secuencias de aminoácidos capaces de unirse a chaperonas y partes de interfaces de dimerización. Dichos receptores están estrechamente relacionados con las chaperonas (a saber, las proteínas de choque térmico hsp90 y hsp56 ), que son necesarias para mantener su conformación citoplasmática inactiva (pero receptiva) . Al final de este dominio se encuentra el C-terminal. El terminal conecta la molécula a su par en el homodímero o heterodímero. Puede afectar la magnitud de la respuesta.

Mecanismo de acción

Genómica

Dependiendo de su mecanismo de acción y distribución subcelular, los receptores nucleares pueden clasificarse en al menos dos clases. [7] [8] Los receptores nucleares que se unen a las hormonas esteroides se clasifican como receptores de tipo I. Solo los receptores de tipo I tienen una proteína de choque térmico (HSP) asociada con el receptor inactivo que se liberará cuando el receptor interactúe con el ligando. Los receptores de tipo I pueden encontrarse en formas homodímeras o heterodímeras . Los receptores nucleares de tipo II no tienen HSP y, a diferencia del receptor de tipo I clásico, se encuentran en el núcleo celular.

Los esteroides libres (es decir, no unidos) ingresan al citoplasma celular e interactúan con su receptor. En este proceso, la proteína de choque térmico se disocia y el complejo receptor-ligando activado se transloca al núcleo. También está relacionado con los EAAT.

Después de unirse al ligando (hormona esteroide), los receptores de esteroides suelen formar dímeros . En el núcleo, el complejo actúa como un factor de transcripción , aumentando o suprimiendo la transcripción de genes específicos mediante su acción sobre el ADN.

Los receptores de tipo II se encuentran en el núcleo, por lo que sus ligandos atraviesan la membrana celular y el citoplasma y entran en el núcleo, donde activan el receptor sin liberación de HSP. El receptor activado interactúa con el elemento de respuesta hormonal y se inicia el proceso de transcripción como en el caso de los receptores de tipo I.

No genómico

Se ha demostrado que el receptor de aldosterona de la membrana celular aumenta la actividad de la ATPasa Na/K basolateral , los canales de sodio ENaC y los canales de potasio ROMK de la célula principal en el túbulo distal y el conducto colector cortical de las nefronas (así como en el intestino grueso y posiblemente en las glándulas sudoríparas).

Existe cierta evidencia de que ciertos receptores de hormonas esteroides pueden extenderse a través de las membranas de bicapa lipídica en la superficie de las células y podrían interactuar con hormonas que permanecen fuera de las células. [9]

Los receptores de hormonas esteroides también pueden funcionar fuera del núcleo y acoplarse a proteínas de transducción de señales citoplasmáticas como PI3k y la quinasa Akt . [10]

Otro

Los receptores de hormonas esteroides ejercen sus efectos a través de varios mecanismos, entre ellos:

1. Regulación génica : tras la unión del ligando, los receptores de hormonas esteroides se trasladan al núcleo, donde se unen a secuencias de ADN específicas llamadas elementos de respuesta hormonal (ERH) dentro de las regiones reguladoras de los genes diana. Esta unión activa o suprime la transcripción génica, lo que provoca cambios en los niveles de ARNm y, en última instancia, la síntesis de proteínas.

2. Coactivadores y correpresores transcripcionales: Los receptores de hormonas esteroides reclutan proteínas coactivadoras o correpresoras a las regiones promotoras de genes, que modulan la actividad de la ARN polimerasa y otra maquinaria transcripcional, influyendo así en la expresión genética .

3. Remodelación de la cromatina : los receptores de hormonas esteroides también pueden inducir cambios en la estructura de la cromatina mediante el reclutamiento de complejos de remodelación de la cromatina. Esto permite el acceso de la maquinaria transcripcional a regiones reguladoras de genes específicos, facilitando o inhibiendo la transcripción génica.

4. Señalización no genómica: además de las acciones genómicas clásicas, los receptores de hormonas esteroides pueden iniciar vías de señalización no genómicas rápidas en el citoplasma o en la membrana celular. Estas vías implican la activación de varias proteínas quinasas y otras moléculas de señalización, lo que conduce a respuestas celulares rápidas, como flujos de iones, reordenamientos del citoesqueleto y activación de sistemas de segundos mensajeros.

5. Comunicación cruzada con otras vías de señalización: los receptores de hormonas esteroides también pueden interactuar con otras vías de señalización y modular su actividad, como las vías de señalización de factores de crecimiento, integrando así las señales hormonales y de factores de crecimiento para regular los procesos celulares. [11]

Recientemente se ha descubierto una nueva clase de receptores de hormonas esteroides, que se encuentran en la membrana celular. Nuevos estudios sugieren que, junto con los receptores intracelulares bien documentados, existen receptores de membrana celular para varias hormonas esteroides y que sus respuestas celulares son mucho más rápidas que las de los receptores intracelulares. [12]

Receptores acoplados a proteína G

Las proteínas unidas a GPCR probablemente interactúan con las hormonas esteroides a través de una secuencia de consenso de aminoácidos que tradicionalmente se ha considerado un sitio de reconocimiento e interacción del colesterol. Alrededor de un tercio de los GPCR de clase A contienen esta secuencia. Las hormonas esteroides en sí mismas son lo suficientemente diferentes entre sí como para que no todas afecten a todas las proteínas unidas a GPCR; sin embargo, las similitudes entre las hormonas esteroides y entre los receptores hacen plausible el argumento de que cada receptor puede responder a múltiples hormonas esteroides o que cada hormona podría afectar a múltiples receptores. Esto es contrario al modelo tradicional de tener un receptor único para cada ligando único. [13]

Se sabe que al menos cuatro proteínas diferentes ligadas a GPCR responden a las hormonas esteroides. El receptor acoplado a proteína G 30 (GPR30) se une al estrógeno, el receptor de progestina de membrana (mPR) se une a la progesterona, el miembro A del grupo 6 de la familia C del receptor acoplado a proteína G (GPRC6A) se une a los andrógenos y el receptor asociado a la hormona tiroidea y a las aminas traza 1 (TAAR1) se une a la hormona tiroidea (aunque técnicamente no son hormonas esteroides, las hormonas tiroideas se pueden agrupar aquí porque sus receptores pertenecen a la superfamilia de receptores nucleares). Como ejemplo de los efectos de estas proteínas ligadas a GPCR, considere GPR30. GPR30 se une al estrógeno y, al unirse al estrógeno, esta vía activa la adenilato ciclasa y el receptor del factor de crecimiento epidérmico. Produce vasodilatación, renoprotección, desarrollo de la glándula mamaria, etc. [13]

Los esteroides sulfatados y los ácidos biliares también son detectados por los receptores vomeronasales , específicamente la familia V1. [14] [15] [16]

Canales iónicos

Los esteroides neuroactivos se unen a varios canales iónicos y modulan su actividad, incluidos los receptores GABA A , [17] [18] [19] [20] NMDA , [21] y sigma . [22]

Se ha descubierto que el esteroide progesterona modula la actividad de los canales de Ca 2+ dependientes del voltaje de los canales de cationes de los espermatozoides ( CatSper ) . Dado que los óvulos liberan progesterona, los espermatozoides pueden usarla como señal de retorno para nadar hacia los óvulos ( quimiotaxis ). [23] [24]

Complejo SHBG/SHBG-R

Se cree que la globulina transportadora de hormonas sexuales (SHBG) funciona principalmente como transportador y reservorio de las hormonas sexuales estradiol y testosterona. Sin embargo, también se ha demostrado que la SHBG puede unirse a un receptor de superficie celular (SHBG-R). El SHBG-R no ha sido completamente caracterizado. Un subconjunto de esteroides puede unirse al complejo SHBG/SHBG-R, lo que da como resultado una activación de la adenilil ciclasa y la síntesis del segundo mensajero cAMP . [25] Por lo tanto, el complejo SHBG/SHBG-R parece actuar como un receptor de esteroides transmembrana que es capaz de transmitir señales al interior de las células.

Véase también

Referencias

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